The impact of cyclophosphamide on male germ cell quality and consequences on early post-fertilization events /
Notice bibliographique
Résumé
Paternal exposure to therapeutic drugs or environmental chemicals can alter the genomic integrity of male germ cells, and consequently, be a source of detrimental effects on embryo development. Preconceptional exposure of male rats to the anticancer alkylating agent, cyclophosphamide, resulted in increased embryo loss, malformations and behavioral deficits in the offspring; these drug effects can be transmissible to subsequent generations. The goal of the studies presented in this thesis is to gain an understanding of the manner by which altered spermatozoal genomic integrity, acquired during preconceptional exposure to a DNA damaging agent, may lead to developmental instabilities in the early preimplantation embryo. Spermatozoa must be functional in order to effectively transmit genetic information to the oocyte. Motility is one component contributing to the ability of the spermatozoon to achieve proximity to and penetration of the oocyte for fertilization. Chronic cyclophosphamide exposure had little effect on the kinematic parameters constituting spermatozoal motion patterns. Drug-exposed spermatozoa are motile, and may thus be at an increased risk of transmitting an altered genomic complement to the embryo. An intact paternal genome is essential for normal embryogenesis. Using the rat sperm Y-4 fluorescence in situ hybridization assay, we determined that 9 weeks of chronic cyclophosphamide treatment, but not 6 weeks, significantly increased the frequency of numerical chromosomal abnormalities in epididymal spermatozoa. Epigenetic marks, characterized by various posttranslational modifications, also play an intricate role in chromatin dynamics during spermatogenesis and embryogenesis. Early post-fertilization, histone H4 acetylation and DNA methylation were dysregulated in both parental pronuclei in zygotes sired by cyclophosphamide-treated males. Intriguingly, posttranslational modifications important for DNA damage recognition are rapidly activated following fertilization by drug-exposed spermatozoa. Phosphorylated histone H2AX was dramatically increased in a biphasic manner in the paternal genome; Interestingly, poly(ADP-ribose) polymerase-1 was markedly elevated in both the paternal and maternal genome in zygotes fertilized by cyclophosphamide-treated males. Collectively, these studies demonstrate that male germ cell damage acquired during spermatogenesis can be transmitted to the embryo leading to aberrant epigenetic reprogramming and a dramatic induction of distinct modifications involved in DNA damage recognition in the 1-cell embryo. Importantly, we have highlighted the involvement of pronuclear cross talk as a unique phenomenon for both epigenetic reprogramming and DNA damage response in the zygote.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».