Host susceptibility to blastomycosis: a scoping review and case-control association study
Notice bibliographique
Résumé
Blastomycosis is a pulmonary disease caused by Blastomyces dermatitidis, a dimorphic fungus endemic to Manitoba and northwestern Ontario. Immunosuppression is a major risk factor affecting disease susceptibility, yet host immunity is not well understood. Genetic immunodeficiencies can also influence disease, with variants in IL6, GATA2, and VDBP shown to influence susceptibility. However, additional genetic factors in disease susceptibility and severity remain undetected. Our study seeks to establish what is known about susceptibility to blastomycosis and explore genetic risk factors in a case-control cohort. We conducted a scoping review to establish current knowledge on blastomycosis immunity and a literature review to identify candidate genes influencing susceptibility to fungal and mycobacterial infections. Exomes from 18 blastomycosis cases and 9 controls were sequenced, variants were identified, and filtered according to best practices. We performed candidate gene prioritization and variant aggregation to identify genetic associations and explored the full exome dataset. The scoping review included 58 articles on susceptibility to blastomycosis. TNF-a, GM-CSF, CD4+ deficiency, and the IL-12-IFN-y pathway had the most evidence as susceptibility factors. The literature review identified 86 candidate genes relevant to fungal and mycobacterial infections. One hundred and three genetic variants in 42 candidate genes were identified in the exome dataset. No variants associated with susceptibility were identified in a single-variant analysis although two non-synonymous variants in TYK2 were enriched among cases suggesting a possible role in susceptibility. Gene-based association analysis found TLR1 and GATA2 enriched in controls (p = 0.024 and 0.051, respectively) suggesting a possible protective effect, although GATA2 has previously been associated with blastomycosis susceptibility. Gene cluster analysis identified genetic variants in genes of chromatin remodeling, proteasome, and intraflagellar transport significantly enriched in cases (false discovery rates <14%). Case enrichment of intraflagellar transport genes is interesting as there are previous case reports of blastomycosis and defects in mucociliary function. The findings in this thesis show novel associations with blastomycosis susceptibility. A better understanding of host immunity and genetic predisposition to blastomycosis can help to inform clinical practice for improved outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,035 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,005 | 0,006 |
| Bibliométrie | 0,011 | 0,018 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».