LITHIUM OROTATE SELECTIVELY INHIBITS GSK3β WITHOUT IMPACT ON INOSITOL SIGNALLING
Notice bibliographique
Résumé
Lithium Carbonate (LiCO) has been the standard pharmacological treatment for bipolar disorder (BD) for over half a century because it successfully reduces the manic and depressive \ncharacteristics of BD. Unfortunately, patients often discontinue LiCO treatment due to adverse physiological and cognitive side effects. LiCO treatment is limited by the narrow therapeutic \nwindow where high doses lead to toxicity or increased risk of side effects while lower doses are \nconsidered ineffective. Lithium orotate (LiOr) is an alternative treatment suggested to possess \nsuperior uptake properties compared to LiCO, which may reduce dosing requirements and lessen \ncognitive side effects. As LiOr yields higher brain lithium (Li+\n) than LiCO due to different \ntransport mechanisms and is only liberated intracellularly distant from the cell membrane, we \nhypothesize that 1) LiOr will be more potent than LiCl and 2) LiOr will selectively inhibit GSK3β \nto facilitate long-term potentiation (LTP) while LiCl acts closer to the membrane on N-methyl-D aspartate (NMDA) receptors and the phosphatidylinositol cycle. Dose-dependent LiCl and LiOr effects on synaptic plasticity were assessed in the hippocampal Schaffer collateral-CA1 synapse in male C57BL/6 mouse slices. LTP was induced by theta burst stimulations (TBS) (8 bursts at 5 Hz of 4 high-frequency pulses at 100 Hz repeated three times, 60 seconds apart) at 32℃. Long-term depression (LTD) was induced using a low frequency stimulation (LFS; 1 Hz) for 15 minutes at room temperature. We used typical therapeutic Li+ concentrations between 0.2-1.0 mM to assess Li+ effects on synaptic plasticity. We compared the effects the phosphoinositol cycle had on Li+\n-mediated effects on LTP by incubating \nslices in myo-inositol for 2-3 hours. We used basic pharmacology to determine the effects LiCl \nand LiOr had on GSK3β and NMDA receptors with 3.5 µM AZD2858, a non-specific GSK3Β \ninhibitor, and 5 µM DNQX to isolate NMDA currents. We found that LiCl and LiOr differentially affect synaptic plasticity by mediating different \nsecondary messenger pathways. All concentrations of LiOr influenced synaptic plasticity, but only \nhigher concentrations of LiCl altered LTP and LTD. We determined that LiCl had a dose dependent effect on the phosphatidylinositol pathway and NMDA receptors, whereas LiOr \nconsistently increased LTP through inhibition of GSK3β. Therapeutic LiCl concentrations demonstrate a dose-dependent response on synaptic \nplasticity, whereas LiOr has a consistent effect at both high and low concentrations. This differential effect could explain the contrasting findings on the effects LiCO has on cognition, as slight changes in Li+ concentration drastically change the synaptic response. This provides clinical \nrelevancy to BD research as it indicates LiOr is a more beneficial treatment for BD because it can \nbe prescribed at a lower dose than LiCO with the same effect. This study could influence clinical \nLi+ application and may lessen the adverse physiological and cognitive impact associated with Li+\ntreatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».