A multifaceted approach to elucidating the role of BRCA1- and BRCA2- related genes in hereditary breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
5-10% of hereditary breast cancer cases are caused by germline mutations in well-defined, dominantly acting susceptibility genes such as BRCA1 and BRCA2. However, more than 50% of the genetic predisposition to hereditary breast cancer remains unexplained. In the following thesis, we present a multifaceted approach aimed at further elucidating hereditary breast cancer associated with BRCA1 and BRCA2 interacting genes; specifically, by analyzing the potential contribution from of two previously unscreened BRCA1-associating genes, RAP80 and Abraxas, assessing the presence and risk associated with CHEK2 susceptibility alleles in the previously uninvestigated French Canadian population and by investigating molecular and cellular mechanisms underlying the increased risk associated with PALB2 susceptibility alleles. A combination of genotyping 96 BRCA1/2 negative, high risk breast cancer patients and segregation analysis was utilized in the determination of whether or not RAP80 and Abraxas are breast cancer susceptibility genes. The contribution of CHEK2 associated breast cancer amongst the French Canadian population was determined through the genotyping 25 BRCA1/2 negative, high risk breast cancer and a cohort of 25 controls. Finally, the biological significance of four PALB2 susceptibility alleles was investigated through the use of the cellular cytotoxicity assay WST-1, telomere specific Q-FISH, centromere specific FISH and spectral karyotyping. The results presented herein suggest that both RAP80 and Abraxas are not high to moderately penetrant breast cancer susceptibility genes. Further, our results suggest that alleles other than the CHEK2 1100delC are unlikely to significantly contribute to the hereditary breast cancer risk in the French Canadian population. Lastly, the results obtained throughout our analysis of PALB2 heterozygous cell lines may be suggestive of a possible chromosomal instability phenotype predisposing carriers to additional tumourgenic mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».