Rôle du gène induit par l'exercice, SPARC, contre la sarcopénie : lien possible entre la matrice extracellulaire et la fonction mitochondriale

Le vieillissement est un concept complexe. De nombreuses théories ont été proposées dans le but d’expliquer le processus du vieillissement. La théorie mitochondriale du vieillissement est devenue l’une des théories les plus testées et les plus connues dans la recherche sur le vieillissement. Sa principale conclusion est que le vieillissement résulte de l’accumulation de dommages oxydatifs qui sont étroitement liés à la libération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) des mitochondries. Le vieillissement musculaire est habituellement associé à une diminution de la masse, de la force et de la vitesse de contraction. L’un des effets les plus marquants du vieillissement sur les muscles est la sarcopénie (sarco = chair et pénie = perte). Il a été suggéré que la sarcopénie peut être déclenchée par les ROS qui se sont accumulées tout au long de la vie. Le mode de vie sédentaire et la malnutrition représentent des facteurs de risques majeurs pour ce syndrome. Bien qu’il n’existait pas de définition opérationnelle universellement acceptable, les chercheurs conviennent que l’incidence de la sarcopénie augmente avec l’âge adulte avancé. Ainsi, comprendre la sarcopénie et développer des interventions thérapeutiques et de réadaptation pour ralentir ses progrès ou inverser partiellement ses effets est un enjeu scientifique très important. Dans ce contexte, notre équipe a identifié les gènes modulés dans le muscle squelettique après un exercice d’endurance chez les personnes âgées et a mis en évidence l’importance du remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et de la fonction mitochondriale dans l’adaptation du muscle squelettique en utilisant une technique de génomique fonctionnelle. L’un des gènes induit par l’exercice d’endurance code pour une protéine sécrétée acide et riche en cystéine (SPARC), qui contrôle le remodelage de la MEC et joue un rôle clé dans la différenciation des myoblastes. Le travail présenté dans cette thèse consiste à analyser les données bibliographiques indiquant l’importance de la génomique fonctionnelle dans la compréhension de la sarcopénie et à démontrer les rôles de SPARC dans le lien possible entre le remodelage de la MEC et la fonction mitochondriale. Le premier objectif de cette thèse était de décrire les stratégies de génomique fonctionnelle, principalement les techniques de l’expression différentielle : puces à ADN, analyse en série de l’expression des gènes (SAGE), L'ordonnancement parallèle massif de signature (MPSS), séquençage de l’ARN (RNAseq), l’analyse différentielle représentationnelle (RDA) et l’hybridation suppressive soustractive (SSH). De plus, nous avons démontré l’importance de ces techniques pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour certaines maladies complexes ainsi que l’application de ces outils pour étudier la modulation du transcriptome du muscle squelettique. Notre deuxième objectif était de démontrer l’implication de différentes techniques de génomique fonctionnelle telles que l’interférence ARN, protéomique, souris transgéniques, métabolomique, génomique et épigénomique dans la compréhension de la sarcopénie. De plus, nous avons signalé la progression des nouvelles découvertes et des nouvelles applications de ces méthodes dans le domaine de la sarcopénie. Notre troisième objectif était de montrer l’implication de SPARC dans la modulation de la MEC et de la fonction mitochondriale des cellules musculaires murines C2C12. Nous avons étudié l’effet exogène de l’inhibition ou l’induction de SPARC sur la différenciation des cellules C2C12, l’expression des protéines structurelles de la MEC et les protéines mitochondriales durant la prolifération, la différenciation et après la formation des myotubes. Nos résultats indiquent que SPARC joue un rôle crucial dans la différenciation des cellules musculaires, dans le remodelage de la MEC, et pourrait être impliquée dans le lien possible entre la MEC et la fonction mitochondriale. Finalement, nous avons étudié le mécanisme par lequel SPARC pourrait moduler la MEC et la fonction mitochondriale dans les cellules musculaires et nous avons utilisé la technique de la stimulation électrique, in vitro, qui a révélé une induction remarquable de l’expression génique de Sparc. Les résultats de cette étude nous ont permis de démontrer que SPARC joue un rôle important dans le remodelage du MEC ainsi que dans la modulation de la fonction mitochondriale des cellules musculaires. Le lien possible entre la MEC et la mitochondrie pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des maladies ou les syndromes liés à un dysfonctionnement de la MEC/mitochondrie. Enfin, on croit aussi que cette voie ouvrira les portes à de nouvelles découvertes dans le domaine de la sarcopénie.

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