The Role of Interferon Regulatory Factor 5 (IRF-5) In CD4+ T Cell Death During HIV Infection

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) reste un problème de santé publique mondial et un défi majeur dans le monde entier. Depuis le développement de la thérapie antirétrovirale (ART), des millions de personnes vivant avec le VIH ont pu contrôler la réplication virale, rétablir leur taux de CD4 et mener une vie normale. Cependant, malgré la thérapie, des niveaux résiduels d'inflammation, un faible degré persistant d'activation immunitaire et une plus grande sensibilité à l'apoptose cellulaire dans le compartiment des cellules T CD4+ mémoires persistent chez la plupart des individus. Certains patients ne parviennent pas à récupérer leur taux de CD4. À ce jour, les mécanismes responsables de cette sensibilité élevée restent inconnus. Dans notre quête pour comprendre pourquoi le maintien des cellules T CD4+ dans les environnements inflammatoires chroniques est altéré, nous avons précédemment identifié le facteur de transcription Interferon Regulatory Factor 5 (IRF-5) comme étant un facteur de transcription crucial qui est responsable de la mort des cellules T CD4+ lors de la leishmaniose viscérale expérimentale chronique (LV). Notre laboratoire a rapporté que l'activation de l`IRF-5 via le Toll-like receptor 7 (TLR7) par des fragments cellulaires apoptotiques dérivés de lésions tissulaires inflammatoires activait la caspase 8 et menait finalement à la mort cellulaire. Dans cette thèse, nous avons cherché à savoir si la voie TLR7/IRF5 était également activée au cours de l'infection par le VIH. Nous avons montré que les cellules T CD4+ mémoire régulent à la hausse TLR7 et IRF-5 chez les personnes infectées par le VIH (PLWH). En effet, l'IRF-5 était significativement régulé à la hausse dans les cellules T CD4+ mémoire provenant de participants primo-infectés par le VIH-1 (PHI) et de PLWH sous traitement antirétroviral (ART), par rapport aux contrôleurs d'élite (EC) naturellement protégés et aux participants contrôles non-infectés par le VIH. En outre, l'expression de TLR7 a été maintenue après ART, et les expressions de IRF-5 et de TLR7 ont été directement corrélées avec AnnexinV et inversement corrélées avec le nombre de cellules T CD4+ chez les PLWH. Lorsque nous avons examiné les partenaires de signalisation en amont et en aval d'IRF-5, nous avons constaté que TLR7 induisait IRF-5, favorisant l'expression de la Caspase 8 dans les cellules T CD4+ des participants séropositifs pour le VIH-1 sous traitement antirétroviral, mais pas dans celles des participants non séropositifs. Il est intéressant de noter que l'activation de l'axe TLR7/IRF-5 prédisposait les cellules T CD4+ à mémoire à l'apoptose médiée par Fas en alimentant la voie Fas/FasL. Cette prédisposition a pu être bloquée à l'aide de peptides inhibiteurs de l'IRF-5. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent qu'en exprimant TLR7 et IRF-5, les cellules T CD4+ mémoires conservent une sorte d'empreinte après le traitement antirétroviral qui les rend plus sensibles à l'apoptose médiée par la voie Fas/FasL. Ce travail contribue à faire progresser nos connaissances sur les voies responsables de la perte des cellules mémoires chez les PLWH sous traitement antirétroviral et propose IRF-5 comme nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la perte des cellules T CD4+ mémoires chez les personnes séropositives. The Human Immunodeficiency Virus (HIV)/Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) remains a significant global public health concern, persisting as a major challenge worldwide. Since the development of antiretroviral therapy (ART), millions of people living with HIV (PLWH) have been able to control viral replication, recover their CD4 count and lead a normal life; however, despite therapy, residual levels of inflammation, persistent low degree of immune activation, and higher sensitivity to cell apoptosis in the memory CD4+ T cell compartment persist in most individuals and some patients do not achieve recovery of CD4 cell counts. To date, the mechanisms responsible for this high sensitivity remain elusive. In our quest to understand defective maintenance of CD4+ T cells in chronic inflammatory environments, we previously identified the transcription factor interferon regulatory factor 5 (IRF-5) as a crucial transcription factor that is responsible for CD4+ T cells death during chronic experimental visceral leishmaniasis (VL). Our laboratory has reported that the activation of IRF-5 via Toll-like receptor 7 (TLR7) by inflammatory tissue damage-derived apoptotic cell material induced caspase 8 and ultimately led to cell death. In this study, we investigated whether the TLR7/IRF5 pathway is also activated during HIV infection. We show that memory CD4+ T cells upregulate TLR7 and IRF-5 in PLWH. Indeed, IRF-5 was significantly upregulated in memory CD4+ T cells from primary HIV-1 infected participants (PHI) and from PLWH undergoing ART, when compared with naturally protected elite controllers (EC) and HIVfree control participants. Additionally, TLR7 expression was maintained after ART and IRF-5 and TLR7 expressions directly correlated with AnnexinV and inversely correlated with CD4+ T cell counts in PHI. When we looked into upstream and downstream IRF-5 signalling partners, we found that TLR7 induced IRF-5, promoting caspase 8 expression in CD4+ T cells from ART but not from HIVfree participants. Interestingly, activation of the TLR7/IRF-5 axis predisposed memory CD4+ T cells to Fas-mediated apoptosis by feeding into the Fas/FasL pathway. This predisposition could be blocked using IRF-5 inhibitory peptides. Taken together, our findings demonstrate that, by expressing TLR7 and IRF-5, memory CD4+ T cells maintain a sort of imprint after ART that makes them more susceotible to Fas-mediated apoptosis. This work contributes to advance our knowledge on the pathways responsible for memory cell loss in PLWH on antiretroviral therapy and proposes IRF-5 as a novel therapeutic target to prevent loss of memory CD4+ T cells in PLWH.

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