Using sialic acid analogues to define the molecular basis of complement resistance mediated by sialylation of neisseria gonorrhoeae lipopolysaccharide and to design novel therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Substitution of Neisseria gonorrhoeae lacto-N-neotetraose (LNT) lipooligosaccharide (LOS) with Neu5Ac confers on the bacterium the ability to evade complement-mediated killing by enhancing binding of the alternative pathway inhibitor, factor H (FH), and also reducing binding of specific IgG. We utilized the CMP salts of six sialic acid analogues, Neu5Gc, Neu5Ac9Ac, Neu5Ac9Az, Neu5Gc8Me, Leg5Ac7Ac and Pse5Ac7Ac, to characterize the substrate specificity for gonococcal LOS sialyltransferase (Lst) and define the structural requirements of sialic acid-mediated complement resistance. All analogues, except Pse5Ac7Ac, served as substrates for gonococcal Lst and were incorporated on to LNT LOS. Only Neu5Gc incorporation yielded FH binding and high-level serum resistance comparable with Neu5Ac-substituted LOS. Neu5Ac9Ac and Neu5Gc8Me permitted resistance only to low, but not high complement concentrations, while Neu5Ac9Az and Leg5Ac7Ac did not confer any resistance to complement. Neu5Ac9Ac addition resulted in low-level FH binding (~20% of the levels seen with Neu5Ac and Neu5Gc), but addition of none of the remaining analogues showed detectable FH binding by FACS. The extent of classical pathway inhibition (measured by IgG binding and C4 deposition) was proportional to serum resistance. Adding CMP-Neu5A9Az or CMP-Leg5Ac7Ac to bacteria within 15 min of adding CMP-Neu5Ac did not block FH binding facilitated by Neu5Ac, but blocked classical pathway suppression and serum resistance mediated by Neu5Ac on strain F62 and a high-level ceftriaxone-resistant isolate called H041, even when Neu5Ac was present at a 10- 100-fold molar excess. Administration of CMP-Leg5Ac7Ac intravaginally significantly reduced the duration of infection (median time to clearance 6 and 10 days in treated and untreated mice, respectively; P<0.0001) and bacterial burdens (P=0.0005) in the murine vaginal colonization model of gonorrhea. Collectively, these data shed light on substrate specificity of gonococcal Lst and reveal critical roles for carbon 7, 8 and 9 substitutions on sialic acid for complement inhibition on gonococci. The use of sialic acid analogues to counter gonococcal virulence provides a novel therpeutic strategy against the global threat of multi-drug resistant gonorrhea.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».