Utilization of primary cultures of macrophages for biologic validation of candidate genes linked to left ventricular hypertrophy
Notice bibliographique
Résumé
Cardiac left ventricular mass (LVM) correlates tightly with cardiovascular morbidity and mortality in human populations, and constitutes an important independent predictor of cardiovascular risk. Using 24 mouse AxB/BxA recombinant inbred strains (RIS) (derived from crosses between A/J and C57BL/6J parents), our laboratory previously detected one major QTL linked to LVM on Chromosome (chr) 13. To extend these data, our laboratory used Illumina microarrays to obtain the profile of gene expression in 4 hearts of male mice from all RIS. By using first a publicly available genomic map, our laboratory identified initially a total of 456 cis-acting eQTLs (cis-eQTLs), 15 of which showing expression levels correlating with LVM. Although little functional annotation was available for these genes, the SymAtlas database indicated that most of them were expressed at higher levels in cells from the myeloid lineage (i.e. macrophages and/or mast cells) than in cardiac myocytes. By further using bone-marrow derived macrophages (BMDMΦ) from Balb/c mice, we: 1) verified that these genes were indeed expressed in such cells; 2) observed that their expression level was modulated by conditions known to affect the phenotypic properties of macrophages; 3) demonstrated that their expression could be knocked down by transfection with Dicer silencing RNAs. In a second phase of the project, the laboratory obtained a denser genetic map that allowed for the identification of a total of 1195 cis-eQTLs. Among corresponding genes, 33 showed significant correlation (p < 0.05) with LVM, and 10/33 genes clustered within a 10 MB interval centered around the QTL linked to LVM on chr 13. Further RT-PCR analyses revealed that the expression levels of these genes varied in BMDMΦ cells according to the A/B genotype. Since the clustering of 10 cis-eQTLs all correlating with LVM suggested the presence of a common regulator, we further analyzed genome databases and noticed that the same interval contained the locus of the mir-23b-27b-24-1 microRNA gene cluster. Interestingly, mir-27b has been reported to be functionally related to changes in LVM. Altogether, these experiments establish the feasibility of using primary macrophage cultures for further biologic validation of the roles and/or properties of candidate genes linked to LVM. Using these cells, it will be possible to test whether alterations in the intracellular concentration of miR-27b may regulate the abundance of the transcripts of other candidate genes from our locus of interest. In light of evidence reporting that macrophages may play a role in left ventricular remodeling, this may lead to future experiments testing how these genes may contribute via expression within macrophages to changes in LVM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».