Evolução dos sintomas não motores da doença de Parkinson em uma coorte de pacientes com doença de Gaucher tipo 1

CONTEXTO: A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo causado pela atividade deficiente da enzima beta-glucocerebrosidase (GCase), que catalisa a conversão de glicoesfingolipídeos (GlcCer) em ceramida e glicose. Já foram descritas mais de 500 variantes no gene que codifica a GCase (GBA). Três formas clínicas de DG são convencionalmente classificadas com base no envolvimento neurológico, sendo o tipo 1 (DG1) considerado como a forma não neuropática. A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, sendo os achados principais dessa doença decorrentes da perda dos neurônios dopaminérgicos e a aparição de inclusões intraneuronais compostas de agregados anormais de proteínas, especialmente alfa-sinucleína (αSIN), denominadas corpos de Lewy (CL). Os sintomas motores clássicos da DP podem ser precedidos por sintomas não motores (SNM) que incluem: hiposmia, distúrbio comportamental do sono REM, constipação, comprometimento cognitivo e depressão. Estudos populacionais identificaram variantes no GBA como o principal fator de risco para a DP idiopática, estando os pacientes com DG incluídos neste grupo. O risco aumentado de DP também foi sugerido em outros distúrbios de armazenamento lisossômico (LSDs), haja visto que a agregação de αSIN também já foi relatada no cérebro de pacientes e modelos animais de diferentes LSDs, incluindo doença de Fabry, doença de Niemann-Pick, doença de Sandhoff, Doença Tay- de Sachs, entre outras. Faz parte do acompanhamento de pacientes com DG o uso de biomarcadores que não somente auxiliam no diagnóstico, prognóstico e acompanhamento desses pacientes, como também representam etapas da fisiopatologia da doença. Dentre esses biomarcadores, cita-se a lyso-Gb1, formada a partir da desacetilação da glicosilceramida. OBJETIVOS: Avaliar a evolução da prevalência e da gravidade dos SNM da DP em uma coorte de pacientes adultos sul-brasileiros com DG1, já avaliados em 2018. Também tivemos como objetivo avaliar a atividade de outras enzimas lisossômicas (α-manosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase) e dos biomarcadores da DG quitotriosidase (ChT) e lyso-Gb1 no líquido cefalorraquidiano (LCR) e em plasma de pacientes com DG1, assim como relacioná-los com parâmetros clínicos e outros exames laboratoriais de seguimento. METODOLOGIA: Trata-se de um estudo transversal aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local (referência número 200358). Para serem incluídos na analise dos SNM, os pacientes deveriam ter ≥ 18 anos, diagnóstico bioquímico e/ou genético de DG, manifestações clínicas compatíveis com o tipo 1 da doença e já terem realizado avaliação 7 prévia para os SNM em 2018. O recrutamento ocorreu no Centro de Referência para DG do Rio Grande do Sul do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). A cognição foi avaliada pela avaliação cognitiva de Montreal (MoCa); sonolência diurna pela Escala de Epworth (ESS); depressão pelo Inventário de Beck; constipação pela Unified Multiple System Atrophy Rating Scale; transtorno de comportamento do sono REM através da triagem de pergunta única. A hiposmia foi avaliada com Sniffin Sticks (SST) e os sintomas motores foram avaliados com a parte III da Escala Unificada de Avaliação de Doença de Parkinson. A análise da atividade da beta-glucuronidase, da alfa-manosidase, das hexosaminidases e da ChT foi avaliada conforme previamente publicada na literatura, tendo sua atividade expressa em nmol/h/mL (plasma, CSF) e em nmol/h/mg de proteína (atividade específica para as outras amostras). Os níveis em CSF das enzimas lisossomais supramencionadas e da ChT foram comparados com um grupo controle (leucodistrofia metacromática, MLD). A punção lombar foi realizada após a aplicação do termo de consentimento livre e esclarecido. O procedimento foi realizado por um médico treinado em neurologia clínica e realizado antes da consulta médica de rotina do paciente. A lyso-Gb1 foi quantificada por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa e os resultados foram expressos em nmol/L. Para avaliação dos valores de lyso-Gb1, foram incluídos pacientes com diagnóstico bioquímico e molecular de DG, tanto com DG1 quanto com DG tipos 2 e 3 em acompanhamento no HCPA. RESULTADOS: Dezenove pacientes completaram o seguimento (idade média da amostra foi de 44 anos; variação 26-71 anos). O paciente com o maior número de NMS na linha de base (4 incluindo o menor escore SST) foi diagnosticado com DP quatro anos depois. Além de uma melhora na pontuação da ESS, não foi encontrada outra diferença estatisticamente significativa entre o número de NMS avaliados em 2018 e 2021, nem entre pacientes com uma variante L444P (n=5) e o restante da coorte. O LCR foi coletado em cinco pacientes (idade média da amostra foi de 40 anos; variação 30-53 anos). Foi encontrada diferença significativa entre a atividade média da hexosaminidase total (HEX) [média=112.4 nmol/h/mL, DP=57.3 em GD1 versus média=208.2 nmol/h/mL, DP=34.7 no grupo com MLD, p=0.03] e a da beta glucuronidase [média=4.6 nmol/h/mL, DP=34.7 em GD1 versus média=1.1 nmol/h/mL, SD=0.5 no grupo com MLD, p=0.03] no LCR entre os grupos. A ChT média (CSF) foi de 70 nmol/h/mL em pacientes com DG e 142 nmol/h/mL em pacientes com MLD (n=7). Trinta e dois pacientes tratados (vinte e nove GD1 e três) e três pacientes não tratados (um GD1, um GD3 e um paciente com tipo de DG não especificado) foram incluídos na avaliação da lyso-Gb1. Os níveis de lyso-Gb1 foram 8 significativamente menores em pacientes tratados em relação aos não tratados (p=0,002). Ao analisar apenas o grupo GD1 tratado, foi encontrada uma correlação significativa entre lyso-Gb1 e idade (p=0.001), quitotriosidase e níveis de IgG (p < 0,001 e p=0.03, respectivamente). CONCLUSÕES: O paciente com maior número de SNM em nossa coorte de 2018 foi o que desenvolveu DP, corroborando a importância deste acompanhamento longitudinal. Hipotetizamos que uma menor atividade de HEX do LCR de pacientes com DG1 possa também contribuir para o aumento do risco de DP encontrado nesses pacientes. Lyso-Gb1 confirmou-se como um biomarcador adequado para discriminar tanto os tipos de DG quanto o status de tratamento, sendo também associado a níveis de IgG em pacientes tratados com DG1.

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