Efficacy and Pharmacodynamic Characterization of an Allosteric Antagonist of the Interleukin-1 Receptor, Rytvela, in Preventing Preterm Birth and Improving Neonatal Outcome
Notice bibliographique
Résumé
La naissance prématurée (NPM) est la cause primaire de morbidité et de mortalité néonatales. Les études ont révélé que l’interleukine-1 (IL-1) possède un rôle primordial dans la pathophysiologie de la NPM, puisqu’elle induit la production de médiateurs pro-inflammatoires et des protéines activatrices de l’utérus menant au travail pré-terme. L’inflammation utéroplacentaire, néfaste pour le fœtus en voie de développement, entraine des séquelles à vie chez ces nouveau-nés. Présentement, le traitement de l’accouchement prématuré repose principalement sur l’administration d’agents tocolytiques, dont la nifédipine, qui ne permettent de prolonger la gestation que de quelques heures. De plus, les études cliniques ont démontré à maintes reprises que les agents tocolytiques ne préviennent pas la NPM, ni les morbidités néonatales. Notre groupe a développé un peptide allostérique (rytvela) qui antagonise le récepteur d'IL-1. Rytvela s'est révélé efficace à prévenir la NPM en inhibant l’inflammation via l’inhibition des voies signalétiques activant le facteur de transcription AP-1 tout en préservant l’activation de la voie NF-B, qui est impliquée dans l’immunovigilence innée et la cytoprotection. Des études antérieures ont démontré l’efficacité de rytvela en mode prophylactique à inhiber la réponse pro-inflammatoire ainsi que l’activation utérine tout en préservant le développement fœtal. Cette étude a pour but de faire progresser le développement pré-clinique de rytvela et de caractériser ses propriétés pharmacodynamiques. Nous avons évalué la dose maximale efficace et la durée de traitement minimale de rytvela pouvant inhiber l’inflammation ainsi que prévenir la NPM et les lésions tissulaires néonatales lorsqu’administré comme agent prophylactique. Nous avons ensuite déterminé le délai maximal d’administration de rytvela à la suite de l’induction du travail pré-terme. Les efficacités de rytvela et de la nifédipine permettant de prévenir les issues gestationnelles et néonatales indésirables ont été comparées. Nous démontrons que lorsqu’administré en mode prophylactique, rytvela présente une efficacité maximale à une dose de 2 mg/kg/jour à une durée minimale de traitement de 36 heures dans des modèles murins de travail pré-terme induit par une infection systémique (LPS) ou de l’inflammation stérile utéroplacentaire (IL-1). Dans le but de représenter une intervention clinique pertinente, nous avons déterminé que rytvela démontrait une efficacité maximale lorsqu’administré jusqu’à 2 heures après l’induction du travail pré-terme. De plus, rytvela possède une efficacité supérieure à celle de l’agent tocolytique, la nifédipine, puisque ce peptide a prévenu les issues gestationnelles et néonatales indésirables associées à la NPM. En somme, à ses propriétés anti-inflammatoires de rytvela, rytvela diminue l’activation utérine afin de prolonger efficacement la gestation ainsi que de prévenir la NPM et les atteintes tissulaires néonatales. Cette étude représente un développement pré-clinique majeur permettant de prévenir les complications causées par la NPM et de s’attaquer à ce besoin non-comblé, puisque les agents tocolytiques demeurent inefficaces. En conclusion, rytvela présente des propriétés désirables pour prévenir et traiter le travail pré-terme afin de promouvoir le développement néonatal.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».