Interrelationships between soil-transmitted helminth infections, hemoglobin levels and child development: a longitudinal cohort study

Background: Soil-transmitted helminth (STH) infections are intestinal parasites that cause important disease burden primarily through intestinal bleeding, anemia, and competition for micronutrients.It has been proposed that STH infections affect child development, potentially due to mediation by iron levels.Limited research has been conducted on this topic in preschool children and the need to understand if STH infections affect child development has recently been emphasized.The overall objective of the current thesis, therefore, was to determine if, and how, STH infections affect child development in preschool children.Methods: A longitudinal cohort study was conducted in Iquitos, Peru between September 2011 and July 2016.Children, originally recruited at one year of age into a randomized controlled trial, were followed-up annually to five years of age.STH infection was measured at all study visits and child development was assessed annually in 880 children.Anthropometry was measured at all study visits and hemoglobin levels were measured at the three to five years of age time points.Linear regression models were used to determine the effect of the number of detected STH infections between one and five years of age on IQ scores at five years of age.Hierarchical models were used to determine the effect of STH infections between one and two years of age on repeated measures of verbal and cognitive abilities at two to five years of age.Natural direct and indirect effects were estimated to determine if the association between Ascaris infection and child development was mediated by mean hemoglobin levels and malnutrition.Bayesian latent class analysis was used throughout to adjust for STH infection misclassification.Results: A total of 781 (88.8%) children were included in the analyses.In multivariable analysis, adjusted for STH infection misclassification, increasing numbers of Ascaris, Trichuris, hookworm and any STH infections between one and five years of age were associated with lower IQ scores at five years of age (between group differences in verbal IQ scores (95% Credible Interval (CrI)) for being infected with Ascaris infection two, three and four or five times compared to zero or one infection, were: -8.27 (-13.85,-3.10), -6.69 (-12.05,-2.05), and, -5.06 (-10.75, 0.05), respectively).Furthermore, children found infected with Ascaris infection and any STH infection between one and two years of age had lower cognitive and verbal scores between two and five years of age (between group cognitive score differences (95% CrI) for iv being infected with any STH once, and infected two or three times, compared to never infected, were: -4.31 (-10.64,-0.14) and -3.70 (-10.11,-0.11), respectively).The mediation analysis results suggest that the association between Ascaris infection between one and five years of age and total IQ score at five years of age is importantly mediated by hemoglobin levels (natural direct effects (95% CrI) and natural indirect effects (95% CrI), compared to 0 or 1 infection, were: -0.91 (-4.63, 2.82) and -4.25 (-6.92, -1.59) for the effect of 2 infections, respectively; -1.41 (-3.79, 0.98) and -1.17 (-1.95, -0.43) for the effect of 3 infections, respectively; and, -0.39 (-3.21, 2.41) and -2.65 (-4.32, -0.99) for the effect of 4 or 5 infections, respectively).Conclusion: These results document the adverse impact of STH infection at a young age on child development.The results also suggest that this effect is importantly mediated by hemoglobin levels.Adjusting for STH infection misclassification was essential in obtaining an accurate estimation of the magnitude of this impact.Future research should take this adjustment into consideration.STH control in combination with iron-enhancing nutritional interventions targeted to preschool children as of one year of age may contribute to lowering the disease burden associated with poor child development in STH-endemic countries.v Résumé Mise en contexte: Les géohelminthiases sont des parasites intestinaux qui posent une charge de morbidité importante, principalement par le biais de saignements intestinaux, de l'anémie, et de la malabsorption des nutriments.Il a été proposé que les géohelminthiases affectent le développement de l'enfant, par un mécanisme susceptible d'être lié aux taux de fer.Des recherches limitées ont été entreprises sur ce sujet chez les enfants d'âge préscolaire et la nécessité de développer une meilleure compréhension du lien entre les géohelminthiases et le développement de l'enfant a récemment été soulignée.L'objectif général de la présente thèse était donc de déterminer si, et comment, les géohelminthiases affectent le développement de l'enfant chez les enfants d'âge préscolaire.Méthodes: Une étude longitudinale de cohorte a été réalisée à Iquitos, au Pérou, entre septembre 2011 et juillet 2016.Les enfants, recrutés à l'origine pour un essai contrôlé randomisé à l'âge d'un an, ont été suivis sur une base annuelle jusqu'à l'âge de cinq ans.Les géohelminthiases ont été mesurées à chacune des visites et le développement de l'enfant a été évalué annuellement chez 880 enfants.L'anthropométrie a été mesurée lors de toutes les visites et les taux d'hémoglobine ont été mesurés aux points temporels de trois et de cinq ans.Des modèles de régression linéaire ont été employés pour quantifier l'effet du nombre d'helminthiases détecté entre les âges de un et cinq ans sur les scores de QI obtenus à l'âge de cinq ans.Des effets naturels directs et indirects ont été estimés afin de déterminer si l'association entre l'infection à Ascaris et le développement de l'enfant avait été influencée par les taux moyens d'hémoglobine et la malnutrition.Une analyse de structure latente bayésienne a été effectuée tout au long de l'étude afin de corriger pour les erreurs de classification des géohelminthiases.Résultats: Au total, 781 (88.8%) enfants ont été inclus dans les analyses.Une analyse multivariables, corrigée en fonction des erreurs de classification des géohelminthiases, a démontré une association entre un nombre croissant d'infections à Ascaris, Trichuris, ankylostomes et toute géohelminthiase entre les âges de un et cinq ans et des scores de QI inférieurs à l'âge de cinq ans (les différences entre groupes des scores QI verbaux (Interval crédible (ICr) à 95%) pour deux, trois, et quatre ou cinq infections à Ascaris, par rapport à zéro ou une seule infection, étaient: -8.27 (-13.85,-3.10), -6.69 (-12.05,-2.05), et -5.06 (-10.75, 0.05), respectivement).De plus, les vi enfants reconnus comme ayant été atteints d'infections à Ascaris et toute géohelminthiase entre les âges d'un et de deux ans ont obtenus des scores cognitifs et verbaux inférieurs entre les âges de deux et de cinq ans (les différences entre groupes des scores cognitifs (ICr à 95%) pour une et deux ou trois infections par toute géohelminthe, par rapport à aucune infection, étaient: -4.31 (-10.64,-0.14) et -3.70 (-10.11,-0.11), respectivement).Les résultats de l'analyse de médiation suggèrent que l'association entre l'infection à Ascaris entre les âges d'un et cinq ans et le score QI global obtenu à l'âge cinq ans est largement influencée par les taux d'hémoglobine (les effets naturels directs (ICr à 95%) et effets naturels indirects (ICR à 95%), par rapport à 0 ou 1 infection, étaient: -0.91 (-4.63, 2.82) et -4.25 (-6.92, -1.59) pour l'effet de deux infections, respectivement; -1.41 (-3.79, 0.98) et -1.17 (-1.95, -0.43) pour l'effet de trois infections, respectivement; et -0.39 (-3.21, 2.41) et -2.65 (-4.32, -0.99) pour l'effet de 4 ou 5 infections, respectivement.Conclusion: Ces résultats documentent l'impact négatif des géohelminthiases à un âge précoce sur le développement de l'enfant.Ces résultats suggèrent également que cet impact est largement influencé par les taux d'hémoglobine.L'application d'une correction pour les erreurs de classification des géohelminthiases s'est avérée essentielle afin d'obtenir une estimation précise de l'ampleur de cet impact.Les recherches futures devraient tenir compte de cette correction.Le contrôle des géohelminthiases couplé à des interventions nutritionnelles axées sur l'augmentation des taux de fer et ciblant les enfants d'âge préscolaire dès l'âge d'un an pourraient ainsi contribuer à réduire la charge de morbidité associée au sous-développement de l'enfant dans les pays où les géohelminthiases sont endémiques.vii

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