Lack of effect of ezogabine/retigabine on the pharmacokinetics of digoxin in healthy individuals: results from a drug–drug interaction study
Notice bibliographique
Résumé
Debra J Tompson,1 Christopher S Crean,2 Mauro Buraglio,1 Thangam Arumugham3 1Clinical Pharmacology Modelling and Simulation, GlaxoSmithKline, Stevenage, Hertfordshire, UK; 2Clinical Pharmacology and Pharmacokinetics, Valeant Pharmaceuticals North America, Durham, NC, USA; 3Clinical Statistics, GlaxoSmithKline, Raleigh-Durham, NC, USA Introduction: The potential for ezogabine/retigabine (EZG/RTG) and its N-acetyl metabolite (NAMR) to inhibit the transporter protein P-glycoprotein-(P-gp)-mediated digoxin transport was tested in vitro. EZG/RTG did not inhibit P-gp. However, NAMR inhibited P-gp in a concentration-dependent manner. Based on these in vitro results, NAMR had the potential to inhibit P-gp at therapeutic doses of EZG/RTG (600–1,200 mg/day). As digoxin has a narrow therapeutic index, inhibition of digoxin clearance may have an impact on its safety. Methods: An open-label, single-center, two session, fixed-sequence study was conducted to assess the effect of co-administration of therapeutic doses of EZG/RTG on digoxin pharmacokinetics in healthy adults. In session 1, subjects received a single dose of digoxin 0.25 mg. In session 2, EZG/RTG was up-titrated over 6 weeks. Digoxin 0.25 mg was co-administered at EZG/RTG steady-state doses of 600, 900, and, based on tolerability, 1,050/1,200 mg/day. Blood samples were collected over 144 hours for determination of digoxin, EZG/RTG, and NAMR concentrations. Urine samples were collected over 48 hours for determination of digoxin concentrations. Results: Of 30 subjects enrolled, 29 were included in the pharmacokinetic analysis. Compared with digoxin alone, co-administration with EZG/RTG led to small increases in the digoxin plasma area under the concentration–time curve (AUC)0–120 at doses of 600, 900, and 1,050/1,200 mg (geometric mean ratio 1.08, 90% confidence interval [CI] 1.01–1.15; 1.18, 90% CI 1.10–1.27; 1.13, 90% CI 1.05–1.21, respectively). Safety was consistent with previous repeat-dose studies of EZG/RTG in healthy subjects. Conclusion: Co-administration of EZG/RTG across the therapeutic range resulted in small, non-dose-dependent and non-clinically relevant increases in digoxin systemic exposure, suggesting that digoxin dose adjustment is not necessary. Keywords: digoxin, retigabine, ezogabine, drug–drug interactions
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».