Mutational bias and emergence of drug resistance in the human immunodeficiency virus type 1
Notice bibliographique
Résumé
E138K, a G→A mutation in the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT), is preferentially selected by etravirine (ETR) and rilpivirine (RPV) over other substitutions at position E138 that offer greater drug resistance. We hypothesized that there was a mutational bias for the E138K substitution and designed an allele-specific PCR to monitor the emergence of E138A/G/K/Q/R/V during ETR or RPV selection experiments. E138K, as well as E138G, consistently emerged first during selection experiments, followed by E138A, E138Q and E138R. Surprisingly, E138K was identified as a minority in 23% of drug-naïve subtype B patients, and was not further enriched in patients with the M184I substitution. The high prevalence of E138K minority species could reflect a low fitness cost of E138K; however, E138K was one of the least fit substitutions at codon E138, even after taking into account the dNTP pools of the cells used in competition experiments. Ultra-deep sequencing analysis revealed other minority species in a pattern consistent with the mutational bias of HIV-1 RT. These results confirm the mutational bias of HIV-1 in patients and highlight the importance of G→A mutations in HIV-1 drug resistance evolution.This G→A bias reflects enriched adenosine in HIV-1 codons, a feature that is mysteriously targeted by the anti-HIV-1 restriction factor, Schlafen family protein 11 (SLFN11). Our in silico modeling of SLFN11 suggested putative structure-function relationships and a relation to Ski2-family RNA helicases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».