Primeiro estudo clínico da Universidade de Toronto para avaliar atividade broncodilatadora do óxido nítrico (no) por via inalatoria na asma

o óxido nítrico (NO) e a asma vem sendo intensamente estudados nas últimas décadas, tanto como duas linhas de pesquisa independentes quanto como parte da tentativa de entendimento do papel do NO na asma. Dados da literatura sugeriram que o NO apresentava propriedades broncodilatadoras, o que motivou o presente trabalho, que teve duas etapas. Uma etapa foi efetuada no Canadá e abrangeu revisão bibliográfica e delineamento do projeto, aprovação pelo Comitê de Ética, montagem do equipamento para administração do NO por via inalatória e realização dos experimentos. Na outra etapa, que ocorreu no Brasil, onde a produção científica referente aos temas em questão seguiu sendo acompanhada, os d ados colhidos foram analisados e a tese, redigida. O NO é uma molécula capaz de relaxar o músculo liso. Trata-se de um gás oxidante, potencialmente tóxico, que se acredita esteja presente na atmosfera da Terra desde o esfriamento do planeta primitivo. Nos seres humanos, a síntese do NO a partir da L-arginina e sob a ação das enzimas óxido-nítrico-sintases (NOS) só foi constatada há cerca de dez anos. Mas os efeitos relaxantes musculares do NO já eram utilizados há mais de um século, já que ele está diretamente relacionado ao mecanísmo de ação dos vasodilatadores nitrosos. O NO também age sobre a agregação e adesão plaquetária e sobre mecanismos de defesa celular e ci totoxicidade. Seus efeitos podem ser inibidos por análogos da L-arginina, pelo azul de metileno, antagonistas da calmod ulina e glicocorticóides. A asma é uma doença crônica das vias aéreas de origem multifatorial com sintomas recorrentes de dispnéia e sibilância, na qual existem inflamação e hiperresponsividade brônquica. Como o tratamento medicamentoso de que se dispõe hoje ainda não representa o ideal, novas drogas têm sido pesquisadas. Nos pulmões, o NO poderia ser um vasodilatador, um broncodilatador, um neurotransmissor ou um mediador inflamatório. O objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos broncodilatadores do NO em indivíduos hígidos e asmáticos. Foram estudados cinco indivíduos hígidos e cinco asmáticos leves, aos quais foi administrado NO por via inalatória por equipamento desenvolvido especialmente para a execução do projeto. A função pulmonar foi aferida antes e após a inalação de NO através de curvas de fluxo-volume (CFV). O NO foi inicialmente testado em indivíduos hígidos. Depois, em indivíduos hígidos novamente, mas que tinham sido previamente broncocontraídos com metacolina (MCh). A seguir, voluntários asmáticos foram broncoprovocados com MCh até uma queda minima de 20% no valor basal de seu VEF, e, então, foram expostos ao NO e repetiram as CFV. Finalmente, asmáticos com resposta ~ 20% ao broncodilatador efetuaram CFV antes e após a inalação de NO. Os experimentos A, B, C, D e E foram realizados em voluntários hígidos e os experimentos F, G, H, I e J em asmáticos. Nos experimentos A, B e C não houve alteração significativa do VEF1 após a inalação de NO (8 a 100 ppm) durante um período de um a dez minutos. No experimento D, houve broncoprovocação com MCh (64 mgjrnl). Em quatro dias, CFV parciais e completas foram repetidas a cada minuto durante nove minutos sem diferença nos resultados, tanto nos dois dias em que, além de MCh, o voluntário também inalou NO (80 e 83 ppm) durante três mjnutos, quanto nos dois d ias em que recebeu apenas MCh. No experimento E, após 128 mg/ ml de MCh, foi inalado NO (90 ppm) por trés minutos sem produção de diferença significativa nas medidas das CFV. 1 os experimentos F, G e H, após MCh (4; 0,125; e 8 mg/ mI, respectivamente), foi inalado NO (40 a 100 ppm) com duração de dois a cinco minutos, sem alteração na CFV. No experimento F, houve broncodilatação após 200 mcg de salbutamol. Nos experimentos I e J, o NO (80 a 100 ppm) inalado durante um minuto não afetou as CFV, mas o brometo de ipratrópio (36 mcg) e o salbutamol (100 mcg) causaram broncodilatação (somente no experimento J). O NO fora considerado um bom candidato a broncodilatador devido à sua capacidade de difusão através das células, ao seu efeito relaxante muscular rápido e localizado - ou seja, sem efeitos indesejados à distância - e à sua possíve l participação no relaxame nto depe ndente do epitéli o e na neurotransmissão do sistema nervoso inibitório não-adrenérgico e não-colinérgico (iNANq. Porém, os resultados do presente estudo co ntrariam os dados da literatura. Isso pode ter ocorrido porque a população estudada, a concentração, a duração e a administração do NO e a aferição das CFV tenham sido inadequadas. Ou pelo fato de o NO estar elevado no ar exalado de asmáticos, pela pequena co ntribuição do il ANC na fisiopatologia da asma, pela dilatação dos vasos da parede brônquica, por diferenças na barreira brônquica ao NO em diferentes animais ou pelos e feitos constritores do N02. Concluiu-se que o NO não apresentou propriedades broncodilatadoras por via inalatória, na população estudada. Por motivos é ticos, decidiu-se não expor um número maior de indivíduos ao NO. Em vez disso, redirecionou-se a linha de pesquisa no sentido da medida do NO no ar exalado.

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