T cell engaging nanoparticles towards anti-cancer therapies
Notice bibliographique
Résumé
Immunotherapy aims to make use of the body’s natural anti-tumoral response against cancer cells by enhancing or redirecting immune cells. Bi-specific T cell engagers (BiTEs) redirect the cytolytic activity of T cells by simultaneously binding the CD3 T cell receptor and a tumor associated antigen (TAA) on cancer cells. BiTEs have shown limited or poor efficacy against solid tumors in part because they were designed for systemic delivery, have a short plasma half-life as low as two hours, and the dependence on the expression of a single TAA, failing to address tumor heterogeneity. T cell engaging NPs are BiTE-like therapeutics being developed and optimized for local delivery to target multiple antigens simultaneously and avoid systemic clearance and toxicity. The design utilizes NPs modified with TAA binding antibodies, CD3 binding antibodies, and any additional antibodies to help enhance anti-tumor activity. It may also encapsulate small molecule drugs as an additional combinatorial approach. Parameters that may influence anti-cancer effects such as antibody grafting density and nanoparticle sizes were screened using polystyrene NPs (PS NPs). The targeted killing of the T cell engaging NPs were evaluated using co-culture cytotoxicity assays using HER2+ human breast cancer cells (SK-BR-3, positive control), HER2- immortalized human embryonic kidney cells (HEK-293, negative control), and HER2- B lymphocyte cells from Burkitt’s lymphoma (Raji, negative control). T cell engaging NPs modified with anti-HER2 and anti-CD3 resulted in the selective killing of the HER2+ SK-BR-3 cancer cells and not HER2- HEK-293 and Raji cells. Comparisons between 100 and 500 nm PS NPs suggest cytotoxicity is independent of particle sizes. Antibody density was found to be most important for anti-CD3, with cytotoxicity being observed at antibody grafting rates as low as 1 μg per 3 mg of nanoparticle, which is calculated to be approximately 2 antibodies per nanoparticle. Next, the degradable poly(lactic-co-glycolic acid) NPs (PLGA NPs) and non-degradable gold NPs (Au NPs) as alternative scaffolds with greater translation potential were evaluated. PLGA NPs showed insignificant cytotoxicity, likely due to particle instability upon degradation, whereas Au NPs still retained the ability to specifically kill HER2+ SK-BR-3 and without the neutralization of HER2- HEK-293. Interestingly, the incorporation of PD-1 targeting antibodies significantly increased the killing of HER2+ SK-BR-3. Thus, the targeted killing of HER2+ cancer cells were achieved in nanoparticle T cell engagers modified with HER2 targeting antibodies and CD3 targeting antibodies with improved killing upon the incorporation of PD-1 targeting antibodies. Nanoparticle T cell engagers will be further explored as combination therapies in local anti-cancer therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».