Characterizing the role of PRMT5 in macrophages and its impact on the tumour microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Protein methyltransferase 5 (PRMT5) is an arginine methylation enzyme and a key regulator of the immune response.The role of PRMT5 is understood to be a suppressor of the innate immune cGAS-STING signalling pathway and is crucial for the proper development of cytotoxic CD8 + T lymphocytes.Depletion of PRMT5 in adaptive immune cells results in cancer progression; however, little is known on the impact of PRMT5 on innate immune cells such as macrophages.Herein, we have identified a new role for PRMT5 in macrophage polarization as well as the regulation of tumor immunity in the tumor microenvironment (TME).We illustrated using a PRMT5 conditional knockout (cKO) macrophage animal model that treatment with IFNg caused an increase in RNA expression of pro-inflammatory macrophage markers compared to control mice, but flow cytometry analysis showed no relative changes in the percentage of macrophage population expressing the pro-inflammatory markers.Macrophages are known to regulate the differentiation and proliferation of certain T lymphocytes.We investigated this using the PRMT5 cKO and we showed that the depletion of PRMT5 in macrophages did not impair the population or subtypes of splenic T lymphocytes.Next, we challenged PRMT5 macrophage cKO mice with subcutaneous injections of syngeneic B16.F0 melanoma.The tumor xenografts of PRMT5 cKO mice had decreased tumor infiltrating lymphocytes (TILs) compared to their control littermates.Lastly, we generated PRMT5 CD4-Cre mice, and we observed decreased CD8 + T-cell with reduced Th1, Th2 and CD4 + Treg cell expansion in the absence of PRMT5.The findings of my thesis show that PRMT5 depletion in macrophage increases the RNA expression of proinflammatory markers.PRMT5 cKO mice developed larger B16.F0 melanoma tumors with a reduction in TILs, promoting tumor progression.Additionally, PRMT5-depletion in T lymphocytes caused a decrease in cytotoxic CD8 + T-cell populations, and decreased CD4 + helper suppress the antiviral immune response, as well as increasing the effects of ICI, I hypothesize that PRMT5 might also be a key regulator of the immune activity of macrophages and lymphocytes.Thus, my first objective was to determine if PRMT5 depletion in bone marrow derived macrophages (BMDM) using the LYZM-CRE driver in PRMT5 Flox/Flox mice influenced the differentiation, polarization, and function of these cells.I also examined whether the differentiation of splenic T-cells occurred normally using the CD4-CRE driver in PRMT5 Flox/Flox mice.The second objective was to analyze the tumour immune microenvironment, as well as tumour size of PRMT5 knockout macrophages mice after subcutaneous injection of B16.F0 melanoma cells.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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