Dystroglycan function in development and neuromuscular disease : a study by gene targeting
Notice bibliographique
Résumé
The dystrophin associated protein (DAP) complex has been implicated in such basic physiological processes as the maintenance of cellular homeostasis, the assembly of basement membranes (BM), and synaptogenesis. The dystroglycans, alpha and beta, constitute the functional core of the DAP complex since they establish the transmembrane link between dystrophin, whose mutations lead to Duchenne (DMD) or Becker (BMD) muscular dystrophy, and the extracellular matrix (ECM). The alpha and beta subunits of dystroglycan result from posttranslational processing of a single propeptide encoded by DAG1. No clinical cases or animal models have been identified with spontaneous mutations in that gene. Therefore, to gain insight to the function of dystroglycans I have used gene targeting to disrupt the coding sequence of Dag1 in murine embryonic stem (ES) cells. We find that dystroglycans are critical in the early stages of development and that a null mutation in Dag1 results in embryonic lethality at embryonic day (E) 6.5 because of a disruption in Reichert's BM. In culture however, the absence of dystroglycan in ES cells targeted for both Dag1 alleles does not obviously hinder their developmental potential. Consequently, I reasoned that it might be possible to circumvent the early lethality observed in 'classical' knockout mice, by injecting Dag1-null ES cells into wild-type blastocysts to generate chimeric mice only partially devoid of dystroglycan. Several chimeric mice developed to maturity and Dag1 -null ES cells were found to contribute extensively to the hindlimb musculature thus allowing the analysis of dystroglycan depleted muscles. These muscles are severely dystrophic, have low levels of dystrophin and a disrupted residual DAP complex, but have apparently normal BMs. Chimeric muscles also have disrupted neuromuscular junctions. In culture, myotubes derived from Dag1-null ES cells form clusters of acetylcholine receptors (AChRs) but these occupy a surface area three time
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».