Development of 64Cu/NOTA-terpyridine platinum conjugates as chemoradiotheranostic agents
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract: Colorectal cancer is one of the most prevalent cancers worldwide and in Canada that displays both intrinsic and acquired resistance to platinum based chemotherapeutic agents (Pt-CAs). Several mechanisms are involved in tumour resistance to Pt-CAs, including reduced internalization and increased efflux as well as efficient repair. To overcome platinum drug resistance new classes of Pt-CAs have been proposed, including terpyridine (TP) compounds that have a square planar structure that targets the G-quadruplex higher-ordered structure on DNA. In targeting these regions, an increased stabilization of the G-quadruplexes will occur, and, in turn, cause removal of the protective Shelterin complex from telomeres. This will trigger a DNA damage response, telomer attrition followed by the induction of cell senescence and apoptosis. The novelty of our research is first to target the DNA damaging effects of Pt-CAs toward G-rich regions of the genome, and second to attach a radioisotope as a in situ generator of reactive species that could further enhance DNA damage. Prior to my PhD thesis project, our studies suggested that low-energy electrons (LEE) were integral in the enhanced DNA damaging effects caused by ionizing radiation using radiolabeled Pt-CA. Accordingly, we synthesized two novel agents by conjugating TP to 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA) chelator labeled with copper-64 (64Cu) (T1/2 = 12.7 h; EC, [43.1%]; β+, 0.653 MeV [17.8 %]; β−, 0.579 MeV [38.4 %]). 64Cu also contains a prolific and local source of LEEs known as Auger electrons that provide a potential avenue to destroy G-quadruplex domains and interfere with telomerase activity, induction of telomer shortening, and interfere with oncogene promoter activity. My main objective is to construct [64Cu]Cu-NOTA-TP conjugates 1 and 2 and investigate effects of combined chemo-radiation therapy (CRT). Mechanistically, I will investigate the interference of telomerase activity to be caused by the formation of DNA lesions and modifications due to intercalation of the Pt-CA into G-quadruplexes and determine the impact on tumor cell death. Specific objectives are as follows: 1) To assess cytotoxicity, cellular and subcellular uptake as well as efflux kinetic of [64Cu]Cu-NOTA-TP conjugates 1 and 2. 2) To investigate the therapeutic potential and safety of the most promising [64Cu]Cu-NOTA-TP conjugate. 3) To carry out positron emission tomography (PET) imaging, biodistribution and dosimetry in appropriate animal models of 1 and 2 and, thereby, determine the potential of [64Cu]Cu-NOTA-TP as a theranostic agent.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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