Development of 64Cu/NOTA-terpyridine platinum conjugates as chemoradiotheranostic agents
Notice bibliographique
Résumé
Abstract: Colorectal cancer is one of the most prevalent cancers worldwide and in Canada that displays both intrinsic and acquired resistance to platinum based chemotherapeutic agents (Pt-CAs). Several mechanisms are involved in tumour resistance to Pt-CAs, including reduced internalization and increased efflux as well as efficient repair. To overcome platinum drug resistance new classes of Pt-CAs have been proposed, including terpyridine (TP) compounds that have a square planar structure that targets the G-quadruplex higher-ordered structure on DNA. In targeting these regions, an increased stabilization of the G-quadruplexes will occur, and, in turn, cause removal of the protective Shelterin complex from telomeres. This will trigger a DNA damage response, telomer attrition followed by the induction of cell senescence and apoptosis. The novelty of our research is first to target the DNA damaging effects of Pt-CAs toward G-rich regions of the genome, and second to attach a radioisotope as a in situ generator of reactive species that could further enhance DNA damage. Prior to my PhD thesis project, our studies suggested that low-energy electrons (LEE) were integral in the enhanced DNA damaging effects caused by ionizing radiation using radiolabeled Pt-CA. Accordingly, we synthesized two novel agents by conjugating TP to 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA) chelator labeled with copper-64 (64Cu) (T1/2 = 12.7 h; EC, [43.1%]; β+, 0.653 MeV [17.8 %]; β−, 0.579 MeV [38.4 %]). 64Cu also contains a prolific and local source of LEEs known as Auger electrons that provide a potential avenue to destroy G-quadruplex domains and interfere with telomerase activity, induction of telomer shortening, and interfere with oncogene promoter activity. My main objective is to construct [64Cu]Cu-NOTA-TP conjugates 1 and 2 and investigate effects of combined chemo-radiation therapy (CRT). Mechanistically, I will investigate the interference of telomerase activity to be caused by the formation of DNA lesions and modifications due to intercalation of the Pt-CA into G-quadruplexes and determine the impact on tumor cell death. Specific objectives are as follows: 1) To assess cytotoxicity, cellular and subcellular uptake as well as efflux kinetic of [64Cu]Cu-NOTA-TP conjugates 1 and 2. 2) To investigate the therapeutic potential and safety of the most promising [64Cu]Cu-NOTA-TP conjugate. 3) To carry out positron emission tomography (PET) imaging, biodistribution and dosimetry in appropriate animal models of 1 and 2 and, thereby, determine the potential of [64Cu]Cu-NOTA-TP as a theranostic agent.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».