Identification and functional analysis of novel pathogenic variants in patients with undiagnosed myopathies
Notice bibliographique
Résumé
« Myopathie héréditaire » est un terme générique pour les maladies génétiques rares caractérisées par une faiblesse musculaire et une hypotonie avec ou sans atrophie musculaire. Les personnes atteintes d'une forme légère peuvent présenter des contractures, une scoliose, une hyporéflexie ou des caractéristiques dysmorphiques, et les plus sévères peuvent être accompagnées de symptômes cardiaques ou respiratoires pouvant s'avérer mortel. Alors que les méthodes de séquençage de nouvelle génération basées sur l'ADN ont considérablement accéléré la découverte de gènes responsables de maladies rares, de nombreux patients demeurent sans diagnostiques génétiques. L'une des principales raisons de ce problème est le grand nombre de variants de signification inconnue identifiés, où l’impact biologique est peu ou pas connu. Ce mémoire de maîtrise contient trois projets distincts dont l'objectif global est d'augmenter le rendement diagnostique pour les patients atteints de myopathies héréditaires rares. La première étude porte sur trois frères et soeurs atteints d'une dystrophie musculaire non diagnostiquée. Une combinaison de techniques « omic » a été utilisée pour identifier un variant faux-sens dans le gène IARS accompagné d’un déséquilibre allélique spécifique aux tissus musculaires. L’inhibition de iars-1 chez le C. elegans a entraîné une désorganisation progressive du muscle de la paroi corporelle, mais sans perte significative de la motilité. Ainsi, nous avons conclu que iars-1 joue clairement un rôle dans l'organisation des myotubes. La pathogénicité du variant, cependant, nécessite une enquête plus approfondie. La deuxième étude porte sur une femme présentant une myopathie statique congénitale se manifestant par une faiblesse proximale et distale. En utilisant le séquençage de l’ARN, nous avons identifié pour la première fois un profil d'expression génique compatible avec une prédominance des fibres musculaires de type I, focussant l’intérêt sur un variant dans le gène RYR1. La troisième étude englobe une cohorte de vingt-huit patients porteurs de la même mutation RYR1, mais présentant une hétérogénéité clinique significative. Des modèles « knock-in » de C. elegans pour les études deux et trois ont démontrés des changements en transmission synaptique, la durée de vie, la taille corporelle et la locomotion. Ainsi, nous avons conclu que les deux variants identifiés dans RYR1 ont probablement également des conséquences cliniques chez les porteurs humains. En fin de compte, ces études mettent en évidence l'utilité du séquençage de l’ARN en tant qu'outil de diagnostic complémentaire, capable de restreindre la liste de candidats potentiellement pathogéniques, ainsi que le pouvoir du C. elegans en tant que modèles pour des tests rapides et coordonnés de variants candidats.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».