Nutrient and Stress-Induced Mitochondrial Hyperfusion Regulates Cell Death Pathways
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondria undergo constant cycles of remodelling to sustain normal cell function. As the major cellular metabolic hub, mitochondria are understood to require a precise balance of membrane fission and fusion to maintain mitochondrial genome integrity and levels of oxidative phosphorylation. Mitochondria have been shown to shift the balance of these two opposing pathways to drive a hyperfusion response following proteostasis stress conditions to avoid apoptosis. Importantly, in response to amino acid starvation, mitochondria have been reported to undergo fusion to form elongated structures that avoid degradation via mitophagy. Here, we aimed to study the signals controlling nutrient-dependent mitochondrial fusion and we attempted to reverse the elongation by supplementing three regulatory amino acids, glutamine, leucine, and arginine. Surprisingly, the addback of amino acids did not reverse the elongation, rather, led to stronger mitochondrial hyperfusion. The mechanisms regulating amino-acid dependent mitochondrial hyperfusion response were unknown. We confirmed that addback of amino acids led to metabolic reprogramming that upregulated nucleotide biosynthesis pathways, independent of mTORC1. Additionally, we found the loss of fumarate hydratase prevented amino acid induced mitochondrial hyperfusion, which suggested that amino acid metabolism via the TCA cycle mediates the mitochondrial hyperfusion response. Furthermore, enzymatic inhibition of inosine monophosphate dehydrogenase further blocked this hyperfusion response, indicating a key role of purine biosynthesis in mitochondrial remodelling. The functional role of mitochondrial hyperfusion has been linked to a pro-survival response and we also observed a similar suppression of programmed cell death upon amino acid-induced mitochondrial hyperfusion. These results suggest a novel metabolic mechanism is responsible for sensing cellular amino acids to regulate mitochondrial fusion and cell survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».