Regulation of immune activation in models of resistance to HIV infection and delayed disease progression
Notice bibliographique
Résumé
Understanding natural mechanisms of protection against HIV infection and disease progression are key priorities for informing vaccine and microbicide design. The research presented in this thesis aimed to characterize mechanisms of defence in HIV-exposed seronegative (HESN) individuals, who naturally resist infection by HIV, and HIV-controllers, who are HIV-infected, but suppress viral replication in the absence of treatment. Previous studies have linked resistance to HIV infection with low basal levels of gene transcription and reduced production of inflammatory mediators, suggesting an overall state of immune quiescence in HESN. Immune quiescence may also be protective in HIV-infected individuals, as immune activation drives disease progression. The central hypothesis of this thesis is that immune quiescence protects against HIV infection and disease progression by limiting the pool of activated target CD4+ T cells susceptible to HIV infection. This hypothesis was addressed by evaluating immune function in HESN from the Pumwani commercial sex worker cohort and HIV-controllers from the Manitoba elite controller cohort. In HESN, immune quiescence was marked by low levels of circulating activated T cells and low levels of the proinflammatory mediators IL-1α and IL-8 in the cervical mucosa. Regulatory T cells (Tregs), which suppress T cell activation, were elevated in HESN, and may represent a driver of immune quiescence. Low T cell activation and elevated Tregs were associated with reduced cellular susceptibility to infection in vitro. These data suggest that immune quiescence protects against infection by limiting the activated target CD4+ T cell pool, in support of the central hypothesis. HIV-controllers expressed low levels of the proinflammatory chemokines IP-10 and MCP-1 and low frequencies of activated T cells. These data demonstrate that immune quiescence is not only protective prior to exposure, but is also beneficial following infection. HIV-controllers also had elevated MIP-1α, reduced TGFβ and HIV-specific T cell proliferation responses, which contribute to protection by mechanisms other than immune quiescence. Taken together, these data support a role for immune quiescence in protection from HIV infection and disease progression. Mechanisms of reducing inflammation and target cell activation should be considered during future HIV vaccine and microbicide development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».