USING A TRANSGENIC ZEBRAFISH MODEL TO IDENTIFY DOWNSTREAM THERAPEUTIC TARGETS IN HIGH-RISK, NUP98-HOXA9-INDUCED MYELOID DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
Acute myeloid leukemia (AML) is a genetic disease whereby sequential genetic\naberrations alter essential white blood cell development leading to differentiation arrest\nand hyperproliferation. Pertinent animal models serve as essential intermediaries between\nin vitro molecular studies and the use of new agents in clinical trials. We previously\ngenerated a transgenic zebrafish model expressing human NUP98-HOXA9 (NHA9), a\nfusion oncogene found in high-risk AML. This expression yields a pre-leukemic state in\nboth embryos and adults. Using this model, we have identified the overexpression of\ndnmt1 and the Wnt/β-catenin pathway as downstream contributors to the\nmyeloproliferative phenotype. Targeted dnmt1 morpholino knockdown and\npharmacological inhibition with methyltransferase inhibitors rescues NHA9 embryos.\nSimilarly, inhibition of β-catenin with COX inhibitors partially restores normal\nhematopoiesis. Interestingly, concurrent treatment with a histone deacetylase inhibitor\nand either a methyltransferase inhibitor or a COX inhibitor, synergistically inhibits the\neffects of NHA9 on embryonic hematopoiesis. Thus, we have identified potential\npharmacological targets in NHA9-induced myeloid disease that may offer a highly\nefficient therapy with limited toxicity – addressing a major long-term goal of AML\nresearch.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».