Human induced pluripotent stem cells for in vitro modeling of impaired mucociliary clearance in cystic fibrosis lung disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Severely impaired mucociliary airway function is the primary pathomechanism in Cystic Fibrosis (CF) lung disease. Despite significant advances in CF therapy, there is still a critical need for alternative, individualized treatment options, especially for patients with untreatable CFTR mutations. Although intestinal organoids and primary airway cells are widely used as preclinical models of CF, both systems exhibit limitations with regard to the proper modelling of mucociliary clearance or the availability of sufficient cell quantities. Patient-specific human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) are a promising alternative due to their unlimited expansion potential and capacity to differentiate into airway epithelia. However, cellular inhomogeneities in iPSC-derived airway cultures complicated conventional assays that determine CFTR function such as Ussing chamber measurements, and a comprehensive demonstration of CF pathophysiology in hiPSC-derived airway models has been largely lacking. This study provides comprehensive data demonstrating very similar gene expression, (ultra)structure and CFTR function in CF iPSC-derived airway (iALI) and primary airway (pALI) cultures. Addressing current limitations, we have implemented a sensitive, straightforward, and automatable ciliary beat frequency (CBF) assay, which is largely unaffected by inhomogeneities and directly reflects disturbed mucus viscosity and mucociliary transport in CF lung disease. Electron microscopy images confirmed the disease phenotype showing a highly dense and dehydrated mucus layer on top of CF iALI cultures. Furthermore, established CFTR modulator drugs partially rescued the disease phenotype in CF iALI cultures, which validated the utility of iALI cultures as a scalable, patient-specific platform for CF research and personalized drug development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».