MON-255 Whole Exome Sequencing of 46,XY DSD Patients with Gonadal Development Abnormalities
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disclosure: M.J. Chafloque Mesia: None. R. Loch Batista: None. J. Américo Pereira Batatinha: None. S. Alvarenga Galliano: None. M. Yumie Nishi: None. E.M. Frade Costa: None. S. Domenice: None. B.B. Mendonca: None. 46,XY Differences of Sex Development (46,XY DSD) encompasses a broad phenotypic spectrum, with molecular diagnosis being a persistent challenge, especially in cases of gonadal development abnormalities, where over 60% lack a molecular diagnosis. Pathogenic/likely pathogenic variants in NR5A1, MAP3K1, and SRY are the most common causes, but many cases remain unexplained.This study aims to analyze the molecular etiology of 46,XY DSD patients with gonadal development abnormalities using whole exome sequencing (WES).We studied 22 patients with isolated gonadal development abnormalities previously tested for NR5A1 and SRY variants with negative results. The cohort included 10 with complete gonadal dysgenesis (CGD), 7 with partial gonadal dysgenesis (PGD), and 5 with embryonic testicular regression syndrome (ETRS). Exome sequencing was performed, and SNV and CNV variants were submitted to an extensive in silico analysis.Variants in gonadal development-related genes were identified in 8 patients (36%). One CGD patient carried a known likely pathogenic variant in DHH (c.1004T>C, p.Leu335Pro). Three patients, with ETRS and PGD, carried variants of uncertain significance (VUS) in DHX37, including a previously reported missense variant (c.1496G>A, p.Arg499Gln) and a novel variant (c.3427A>G, p.Met1143Val) in two patients. One of these patients also carried a second VUS in ZFPM2 (c.2411C>T, p.Thr804Met). Additional VUS were identified in GATA4 (c.1223C>G, p.Pro408Arg) in one PGD patient and in ZEB2 (c.1472T>G, p.Met491Arg) in one CGD patient. Notably, two unrelated patients (ETRS and CGD) carried the same likely pathogenic variant in a novel possible candidate gene, ANKRD36 (c.2245+1G>A), with broad expression in testicular tissue. Additional CNV analysis did not identify any causative variants in this cohort.WES identified variants in gonadal development-related genes in 36% of patients with 46,XY DSD and gonadal abnormalities, including likely pathogenic variants in DHH and a novel candidate gene expressed in testicular tissue, ANKRD36. Variants of uncertain significance in genes such as DHX37, ZFPM2, GATA4, and ZEB2 highlight potential new targets for further investigation. No CNVs were identified as causative in this cohort, suggesting that CNVs may be rare in gonadal dysgenesis. These findings support an oligogenic model of gonadal abnormalities, with potential digenic interactions observed in some cases. Despite these advances, more than 50% of patients remain without a molecular diagnosis, emphasizing the importance of exploring non-coding regions through whole genome sequencing and conducting functional studies to validate novel candidate genes. Presentation: Monday, July 14, 2025
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».