A Novel 2,3-Derivative of 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophene RORγt Inverse Agonist to Target Th17 Rejection in a Sensitized Mouse Skin Allograft Model
Notice bibliographique
Résumé
🧾 AbstractIntroduction: Th17 and IL17 play a critical role in acute and chronic antibody mediated allograft rejection and increased graft loss. The retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma t (RORγt) is a nuclear receptor and a master regulator of Th17 and other IL17+ cells of the immune system. The modulators of RORγt have been clinically tested in autoimmune diseases; however, they showed unacceptable liver and lymphatic tissues toxicity. Lipophilic efficiency, low hepatic clearance, high lymphatic/plasma drug concentration are the major contributing factors. We have recently designed novel inverse agonists against RORγt. The inverse agonists demonstrated a potent in vitro activity against Il-17 expression in-vitro Th17 lymphocyte polarization assay. Further, we tested the compounds in liver cirrohsis model and they showed an acceptable liver toxicity profile. We wanted to determine if it would delay skin allograft rejection in a sensitized mouse model. Methods: C57BL/6 mice were sensitized by administration of 107 Balb/c splenocytes (IP) at day 0, 7 and 14 and transplanted with Balb/c skin grafts at day fifteen. Mice were injected daily with RORγt inhibitor TF-S14 (1mg/kg, IP), or tacrolimus (0.5mg/kg, IP) or combination. Modified ASEPSIS score for mice was used to assess wound inflammation. Graft survival was evaluated daily for rejection end point (100% necrosis) and were sampled at day five for histology. Results: TF-S14 prolonged median graft survival from 6 to 13.5 and from 7 to 23 days when combined with tacrolimus, Figure 1. It reduced wound score 4 folds either alone or combined with tacrolimus compared to vehicle treated or tacrolimus treated mice, P<0.05. Neutrophilic infiltration of grafts decreased in TF-S14, or combination therapy compared to vehicle or tacrolimus treated mice, Figure 2. Lymphocytic infiltration (CD3+) decreased in TF-S14 and was absent in combination treated mice. Conclusion: The novel RORγt inhibitor TF-S14 prolongs graft survival in sensitized mouse skin allograft model through the inhibition of Th17 cellular and antibody medicated responses. The novel agent brings a new hope to treat rejection in highly sensitized patients who stay on waiting lists for years to find a suitable donor match.📁 File DescriptionFouda_Abstract_FG_2023_P42.pdf — Scanned page (p. 30) from the printed Proc. Fraser N. Gurd Surg. Res. Forum 2023 booklet.📍 Conference and MetadataPresented at: 33rd Annual Fraser N. Gurd Surgical Research Forum 2023 Date: June 8, 2023 Location: Montreal, QC, CanadaAbstract Category: Laboratory Science Presentation Type: Oral PresentationAuthors: Ahmed Fouda, Sarita Negi, Steven Paraskevas, Jean Tchervenkov Affiliation: Department of Experimental Surgery, McGill University, Montreal, QC, Canada📚 Full CitationFouda, A.; Maallah, M. T.; Negi, S.; Paraskevas, S.; Tchervenkov, J. A Novel 2,3-Derivative of 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophene RORγt Inverse Agonist to Target Th17 Rejection in a Sensitized Mouse Skin Allograft Model. In Proc. Fraser N. Gurd Surg. Res. Forum 2023; p. 30. 33rd Annual Fraser N. Gurd Surgical Research Forum, Montreal, QC, Canada, June 8, 2023. DOI: 10.6084/m9.figshare.30422527 © 2023, Ahmed Fouda.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».