<b>Identification of Novel Modulators of RORγt by Rational Drug Design and Molecular Docking</b>
Notice bibliographique
Résumé
This abstract was presented at the IVth International Drug Discovery and Development Forum 2018, held in Montreal, QC, Canada, on 22–24 October 2018. The work describes the discovery of novel small-molecule hits targeting retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma t (RORγt), a key transcription factor regulating Th17 and Tc17 differentiation in highly sensitized renal-transplant candidates. The study focused on the pharmacological and immunological evaluation of these hit compounds, particularly TF-S1 and TF-S2, which were identified as potent RORγt inverse-agonist hits.Using a combination of rational drug design and time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assays, a new set of RORγt inverse-agonist hits was identified. TF-S1 and TF-S2 demonstrated strong binding affinity and potent inhibition of Th17-associated cytokines in vitro and showed promise as immunomodulatory agents for preventing antibody-mediated rejection in solid-organ transplantation.Correction notice: The original proceedings version listed compound TF-S1 as a partial agonist. Subsequent confirmatory experiments demonstrated that TF-S1 also behaves as an inverse agonist. This reprint version reflects the corrected interpretation in the Results, Conclusion, and Significance sections.Presented at: IVth International Drug Discovery and Development Forum Date: October 24, 2018 Location: Montreal, QC, Canada Category: Drug Design and Synthesis Presentation Type: Oral and Poster PresentationAuthors: Ahmed Fouda, Sarita Negi, Steven Paraskevas, Jean Tchervenkov Affiliation: Division of Surgical and Interventional Sciences (formerly Department of Experimental Surgery), Department of Surgery, McGill University, Montreal, QC, Canada📚 Full CitationFouda, A.; Negi, S.; Paraskevas, S.; Tchervenkov, J. Identification of Novel Modulators of RORγt by Rational Drug Design and Molecular Docking. In Proc. Int. Drug Discov. Dev. Forum 2018; 4, 12 (Abstr. 13). IVth International Drug Discovery and Development Forum, Montreal, QC, Canada, October 22–24, 2018. McGill University. DOI: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.30418093. © 2018, Ahmed Fouda.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,015 | 0,006 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».