Rôle de l’hyperactivation fonctionnelle en combinaison avec les marqueurs structuraux et cognitifs comme marqueur du déclin cognitif

La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de trouble neurocognitif majeur (TNM) chez les personnes âgées, représentant ainsi un enjeu de santé publique majeur. Le diagnostic précoce de cette maladie est essentiel, non seulement pour ralentir sa progression, mais aussi pour mieux comprendre les mécanismes cérébraux sous-jacents à ses manifestations cliniques, ouvrant ainsi la voie à des interventions plus ciblées et potentiellement plus efficaces. L’étude des populations dans son continuum, telles que celles présentant un déclin cognitif subjectif (DCS ou DCS+, ce dernier signifiant avec risque accru de MA) ou un trouble cognitif léger (TCL), constitue une opportunité précieuse d’explorer les processus neuropathologiques précoces, avant l’apparition du TNM. Ces recherches permettent d’identifier et de comprendre les changements qui se produisent au niveau cérébral. Cette thèse a pour objectif de comprendre le phénomène d'hyperactivation cérébrale chez les individus dans le continuum de la MA et d’évaluer son potentiel en tant que biomarqueur précoce de la maladie. L'hyperactivation se caractérise par des niveaux d’activation cérébrale accrus observés chez un groupe cible, comparativement à des participants cognitivement sains. L’introduction de cette thèse présente d’abord les critères diagnostiques et les stades prodromiques de la MA. Elle analyse ensuite les marqueurs fonctionnels, structuraux et cognitifs associés à la MA, tout en mettant en lumière les défis des études prédictives de cette maladie. Enfin, elle expose les objectifs et hypothèses de ce travail (Chapitre 1). Ce cadre théorique est suivi de deux articles empiriques rapportant les études composant cette thèse. La première étude, publiée dans Cortex, visait à examiner comment l’activation cérébrale varie en fonction du degré de neurodégénérescence chez les personnes âgées présentant un DCS+ ou un TCL. Pour cela, nous avons utilisé la régression quantile, une méthode permettant d’analyser ces liens à différents niveaux de la distribution des données, et pas seulement en moyenne (Chapitre 2). La deuxième étude, acceptée dans Brain Communications, examine le rôle de l’activation cérébrale liée à une tâche dans la prédiction du déclin cognitif chez les personnes présentant un DCS ou un TCL. Elle compare aussi sa valeur prédictive à celle des mesures structurelles et neuropsychologiques, ainsi que l’apport des modèles multimodaux les combinant (Chapitre 3). Les résultats de l'étude 1 ont révélé une relation quadratique en « U inversé » entre les marqueurs de la sévérité de la maladie et l'activation de la région pariétale supérieure gauche, tandis qu'une relation linéaire positive a été observée pour les régions hippocampique et temporale. L'activation des régions temporale et pariétale variait de manière significative selon les quantiles d’activation. Plus précisément, les différences observées étaient plus marquées chez les individus ayant une activation cérébrale élevée par rapport aux autres groupes. En comparant les caractéristiques des personnes faisant partie du continuum de la MA, nous avons noté que les individus ayant une activation cérébrale élevée comprenaient une proportion plus importante d'individus présentant DCS+ par rapport à ceux ayant un TCL. Les résultats de l'étude 2 ont montré que les anomalies d'activation cérébrale précoce pouvaient prédire les changements cognitifs futurs. Plus précisément, l'activation fonctionnelle s’est révélée aussi prédictive que d'autres prédicteurs établis de la progression, tels que les marqueurs structuraux et neuropsychologiques. Elle a offert une excellente précision globale et une spécificité élevée, mais une sensibilité plus faible, suggérant que la présence d'une anomalie d'activation fonctionnelle chez un individu est un indicateur très fiable d'un déclin cognitif futur, bien que son absence ne garantisse pas qu'un déclin ne surviendrait pas. La discussion approfondit les résultats obtenus, en les replaçant dans le contexte des connaissances actuelles sur la MA et en explorant leurs implications cliniques et théoriques. Elle aborde également les forces et limites des approches méthodologiques utilisées, en proposant des pistes pour des recherches futures visant à optimiser l’identification précoce de la MA et à mieux comprendre les mécanismes neuropathologiques sous-jacents.

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