Résistance aux anthelminthique chez Dirofilaria immitis : mécanismes et marqueurs moléculaires
Notice bibliographique
Résumé
Dirofilaria immitis is a parasitic filarial nematode of veterinary importance. It is the causative agent of dirofilariosis, a potentially fatal pulmonary infection of canids and felines. Dirofilariosis can be prevented with macrocyclic lactone (ML) chemoprophylaxis. The MLs are potent anti-parasiticides which target the invertebrate specific glutamate gated chloride channels (GluCls). The MLs bind pseudo-irreversibly to the GluCls opening the pore leading to hyperpolarization and paralysis of the neuromuscular system, impacting alimentation, locomotion, and mediation of sensory input and response. The MLs are a class of generally safe drugs and have been used as dirofilariosis chemoprophylaxis since the mid 1980s. Unfortunately, the continuous use of ML-based chemoprophylactics over the last four decades has led to the development of drug resistance. These ML-resistant D. immitis isolates are phenotypically and genotypically distinct from the wildtype susceptible populations. The aim of the thesis was to characterize potential mechanisms and molecular markers of ML resistance in D. immitis. For the first objective I developed of an in vitro colorimetric enzymatic activity assay based on the concept that MLs act on the microfilariae (mf) by paralyzing the excretory pore muscle, inhibiting the release of enzymes, metabolites, and immunomodulatory molecules. I demonstrated that the secretion of the metabolic enzyme triosephosphate isomerase (TPI) via the excretory-secretory (ESP) was unaffected by ivermectin (IVM) exposure in ML-resistant isolates. For the second objective I characterized D. immitis P-glycoprotein 11 (DimPgp-11), a gene strongly linked to the ML-resistant phenotype. I provided an extensive study on its genetic polymorphism, constitutive expression, and demonstrated, for the first time, that DimPgp-11 is strategically located surrounding the ESP in the mf lifestage. Lastly, I assessed the tryptophan catabolism enzyme, kynureninase (DimKYNU-1), a gene with newly identified genetic changes associated with ML resistance. I validated the genetic polymorphism and measured its potential impact of the constitutive expression of DimKYNU-1 and its downstream product 3-hydroxyanthranilic acid (3HA). Ultimately, the thesis provides a novel perspective on the phenotypic and genotypic implications of the development of multigenic ML resistance in D. immitis for the possible future development of anti-filarial pharmaceuticals.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».