Insertions/Deletions Upstream of ZHX2 in Hispanic Patients Cause Non-HIV Collapsing Glomerulopathy (CG) Through Podocyte ZHX2 Upregulation
Notice bibliographique
Résumé
Background: We previously published 8 Hispanic patients with COVID-19 related CG and Insertions/Deletions (InDels) upstream of ZHX2, including 3 shared InDels (Del Nogal Avila M et al JCI Insight 2023). We also showed that sera from over 30 Hispanic patients with CG induce glomerular collapse when injected into Sprague Dawley (SD) rats inbred in Mexico City (Avila-Casado et al KI 2004). We replicated these InDels individually using CRISPR/Cas9 editing of iPS cell lines. We also studied if Parvovirus infection in rats predisposes to Zhx2 upregulation. Methods: See Below Results: Using CRISPR/Cas9, TATAAA at Chr8 122,720,313 - 122,720,318 was deleted from iPS cells and differences in Zhx2 mRNA and protein expression studied between the parent and mutated cell lines. We noted 4.85 + 0.67 fold upregulation of Zhx2 mRNA expression (P<0.0001) and increased ZHX2 protein expression (P<0.05) in the mutant clones. Two other CRISPR/Cas9 modifications are in progress. Since human transplant recipients with Parvovirus B19 infection develop CG, we injected SD rats infected with rat Parvovirus with human sera from patients with recurrent CG. These rats developed extensive CG 10 days after injection. The rats were then re-derived to make them pathogen free, and the cleaned rats did not develop proteinuria or CG after CG serum injection. Analysis of glomerular gene expression from non-injected parvovirus infected and clean rats showed significant podocyte / glomerular Zhx2 mRNA upregulation (7.16 + 2.3 fold, P<0.01) in parvovirus infected rats. After injection of CG serum, these infected rats developed further glomerular Zhx2 mRNA upregulation (Day 6, 6.3 + 0.55, P<0.001; Day 10, 5.59 + 1.84, P<0.05) compared to control serum injected rats. Finally, podocyte specific ZHX2 overexpressing transgenic rats (Mace C et al KI 2020) with > 3-fold higher podocyte Zhx2 expression develop extensive CG when injected with Adriamycin. Conclusion: Genomic defects upstream of ZHX2 in Hispanic patients with CG induce ZHX2 upregulation, that predisposes to the development of CG. These defects are likely be prevalent worldwide except for patients of West African heritage. Funding: NIDDK Support
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».