Évaluation du potentiel de transformation néoplasique des cellules dérivées d’iPSC et de leur immunogénicité après induction de la sénescence

Les cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) représentent une avenue prometteuse pour la thérapie cellulaire. Toutefois, la reprogrammation des iPSC inactive temporairement les gènes suppresseurs de tumeurs TP53 et CDKN2A, augmentant ainsi les risques de transformation cellulaire. Si des études antérieures divergent quant à la présence de mutations dans ces gènes, aucune n’a évalué l’intégrité fonctionnelle de ces points de contrôle du cycle cellulaire ni le potentiel de transformation des cellules dérivées d’iPSC comparées à leurs homologues parentaux. À partir de fibroblastes humains dérivés d’iPSC (i-HF) et de leurs équivalents issus d’une biopsie de peau (HF), nous avons comparé leur capacité de réparation de l’ADN et d’arrêt du cycle cellulaire suivants des dommages induits par irradiation (IR) ou par surexpression de l’oncogène RAS. Grâce à une analyse approfondie des gènes exprimés et à une série de tests fonctionnels, nous avons démontré que cette capacité chez les i-HF n'était pas compromise. Au contraire, les i-HF se distinguent par une activité métabolique accrue et une expression plus élevée des gènes effecteurs liés à p53. Bien que ces cellules ne présentent pas de risque accru de transformation, leur sensibilité exacerbée à divers stress pourrait limiter leur utilisation en thérapie cellulaire. Les cellules dérivées d’iPSC nous permettent également de modéliser les interactions entre les cellules sénescentes et le système immunitaire autologue humain. En effet, les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et après exposition à divers stress, contribuant au développement de maladies chroniques et de cancers, des effets largement dus au phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Bien que ce dernier ait pour but de contribuer au recrutement des cellules immunitaires, diverses études montrent une immunogénicité variable des cellules sénescentes. La contribution spécifique du type cellulaire et de l’inducteur de sénescence demeure incertaine. En utilisant des cellules dérivées d’iPSC et des cellules immunitaires autologues, nous avons évalué l’immunogénicité de fibroblastes cutanés (HDF), ainsi que de myoblastes (i-MB), cellules endothéliales (i-EC) et progéniteurs pulmonaires (i-LPC) sénescents, induits par IR ou par surexpression de l’oncogène RAS. Nos résultats indiquent que chaque type cellulaire présente un SASP distinct et exprime une variété de ligands immunitaires inhibiteurs. Notamment, les HDF sénescents présentent un immunopeptidome unique mais ne parviennent pas à susciter de réponses immunitaires spécifiques des cellules T CD8+ ou NK. De même, les i-EC et i-LPC sénescents présentent une immunogénicité limitée. En revanche, les myoblastes sénescents induits par RAS ont démontré une immunogénicité, caractérisée par l'activation des cellules T, la cytotoxicité médiée par les cellules NK et le recrutement de cellules immunitaires dans un modèle de souris humanisée orthotopique. Ces résultats soulignent l'influence du type cellulaire et de l'inducteur de sénescence sur l'immunogénicité et suggèrent des approches ciblées pour contrer les effets délétères de l’accumulation de cellules sénescentes spécifiques.

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