Le rôle de la sénescence cellulaire et des composantes de la réponse aux dommages à l’ADN dans le cancer de l’ovaire séreux de haut grade

Le cancer de l’ovaire est le 2e cancer gynécologique le plus fréquent et le cancer gynécologique le plus mortel en Amérique du Nord. Le carcinome séreux de haut grade (HGSOC) est le sous-type histologique le plus fréquent et est malheureusement associé à un pronostic sombre. Actuellement, le traitement de première ligne consiste en une combinaison de chimiothérapie à base de platine et de taxane ainsi que de chirurgie cytoréductive. Au niveau cellulaire, la chimiothérapie agit en causant des dommages à l’ADN. S’ensuit alors une activation de la réponse aux dommages à l’ADN (DDR), avec une mise en branle des mécanismes de réparation de l’ADN et une activation des checkpoints du cycle cellulaire. Parmi les acteurs de la cascade de la DDR, 53BP1 en particulier joue un rôle important, étant impliqué dans l’amplification du signal de dommages à l’ADN en recrutant d’autres facteurs de la DDR, dans la médiation du choix de la voie de réparation de l’ADN et dans le renforcement des checkpoints du cycle cellulaire. La DDR culmine éventuellement en la prise de décisions de destin cellulaire, c’est-à-dire soit le retour dans le cycle cellulaire après une réparation des dommages, l’induction de la sénescence ou, sinon, une mort cellulaire. La sénescence cellulaire induite par la thérapie (TIS) est d’un intérêt particulier en raison des multiples phénotypes qui lui sont associés, dont le phénotype sécrétoire (SASP), qui agissent sur les cellules cancéreuses et leur microenvironnement avec des effets pro- et anti-tumorigènes, selon le contexte. En médiant les issues thérapeutiques au niveau cellulaire, la DDR, ses composantes et les destins cellulaires qui en découlent médient nécessairement les issues au niveau clinique également. Le premier objectif de cette thèse est donc de caractériser et de déterminer l’importance du TIS dans la réponse à la thérapie dans le HGSOC. À cette fin, nous avons d’abord étudié des cultures primaires de cellules HGSOC. En réponse aux stress génotoxiques, dont la chimiothérapie de première ligne, les cellules développent une TIS caractérisée par un arrêt de prolifération cellulaire, des dommages à l’ADN persistants, un SASP et une sensibilité aux agents sénolytiques. Afin de déterminer la pertinence de la TIS in vivo et en clinique, nous avons ensuite étudié des tissus HGSOC pré- et post-chimiothérapie. Les tissus post-chimiothérapie démontrent des changements au niveau des marqueurs de la sénescence compatibles avec une TIS. De façon intéressante, un signal compatible avec la TIS au niveau de plusieurs marqueurs corrèle avec une meilleure survie à 5 ans, suggérant un effet bénéfique de la TIS au niveau clinique. Le second objectif est de déterminer l’importance de 53BP1 dans les réponses thérapeutiques dans le HGSOC. Pour ce faire, nous avons d’abord étudié la relation entre les niveaux tissulaires de 53BP1 et les issues cliniques dans la cohorte de validation du Canadian Ovarian Experimental Unified Resource (COEUR) et la cohorte du CHUM. Nous avons trouvé que des niveaux élevés de 53BP1 étaient associés, indépendamment de facteurs pronostics établis, à une survie spécifique à la maladie inférieure dans les deux cohortes. Ces résultats ont par la suite été validés sur des données d’expression d’ARNm TP53BP1 dans la cohorte Firehose Legacy du The Cancer Genome Atlas (TCGA). Au niveau cellulaire, nous avons ensuite observé une corrélation positive entre les niveaux endogènes de 53BP1 et la résistance à la carboplatine, ainsi qu’une sensibilisation des cellules à la chimiothérapie avec un knockdown de 53BP1 dans des lignées cellulaires de HGSOC. Ces travaux ont contribué à mieux comprendre les réponses thérapeutiques dans le HGSOC et à identifier de nouvelles potentielles cibles thérapeutiques et pistes de recherche pour l’amélioration du traitement de cette maladie.

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