Amélioration de la virothérapie oncolytique par le virus de la stomatite vésiculaire

Le cancer est la principale cause de décès au Canada et son incidence ne cesse d’augmenter à l’échelle mondiale. Bien qu’il existe plusieurs traitements tels que la chirurgie de résection ainsi que la chimio- et radiothérapie, ces approches sont souvent peu spécifiques en plus de causer d’importants effets secondaires chez les patients. Pour pallier cela, de nouvelles générations de thérapies ont émergé dans les dernières décennies. Notamment, les immunothérapies du cancer constituent une option de traitements plus ciblés, fonctionnant entre autres en rééduquant le système immunitaire de l’hôte à combattre le cancer. Parmi celles-ci, les virus oncolytiques (VO) représentent des candidats intéressants. Ces virus ciblent et tuent préférentiellement les cellules tumorales, tout en induisant une réponse inflammatoire au sein de la tumeur et en laissant les cellules saines intactes. Plusieurs facteurs viennent cependant limiter leur utilisation en clinique. Entre autres, il existe une hétérogénéité dans la qualité des réponses immunitaires antitumorales interindividuelles induites avec cette approche. De plus, les cellules tumorales peuvent présenter entre elles une importante variabilité dans leur sensibilité aux VO, impactant ainsi leur application à divers cancers. Dans l’optique de contourner ces obstacles, nous avons étudié le potentiel de différentes approches à améliorer l’efficacité de la virothérapie oncolytique. Pour ce faire, nous avons combiné l’utilisation d’une souche oncolytique du Virus de la stomatite vésiculaire (VSV∆51) avec ces approches. Ce virus a été choisi pour son pantropisme important ainsi que sa réplication rapide favorisant l’expression de transgènes. Notre groupe et d’autres avons précédemment montré que celui-ci peut par ailleurs être utilisé comme adjuvant en vaccination anticancer afin d’améliorer l’étendue de la réponse immunitaire ciblée contre la tumeur. Dans une première étude (chapitre 2), nous nous sommes intéressés à améliorer le potentiel adjuvant de VSV∆51 dans un tel contexte en exploitant une souche encodant le transgène de l’interleukine-2 (VSV∆51-IL-2), une cytokine importante dans l’induction d’une immunité adaptative robuste. Dans un modèle murin de vaccination prophylactique, nos résultats ont démontré que VSV∆51-IL-2 permet l’induction d’une plus grande population de cellules de type précurseurs mémoire parmi la population de lymphocytes T CD8 antigène spécifique, comparé à sa souche parentale. De plus, nous avons également observé en modèle thérapeutique de mélanome sous-cutané une amélioration des fonctions effectrices des lymphocytes T CD8 et un meilleur contrôle tumoral chez les souris vaccinées avec VSV∆51-IL2. Dans la seconde partie de ces travaux de recherche, nous nous sommes intéressés à améliorer la permissivité des cellules tumorales à une infection par VSV∆51 en utilisant une catégorie de molécules appelée sensibilisateurs viraux (VS). Puisque leur administration systémique peut comporter plusieurs défis importants, nous avons tout d’abord évalué l’utilisation de microbulles (MB) comme outil de livraison au site de la tumeur, afin d’améliorer l’infection virale (chapitre 3). Les MB sont des particules lipidiques pouvant être chargées avec un cargo tel qu’un VS et qui peuvent le relâcher de manière ciblée grâce à l’utilisation d’ultrasons dirigés. En exploitant les cellules 4T1, un modèle de cancer du sein murin résistant à l’infection par VSV∆51, nous avons pu observer que les MB permettent efficacement le relâchement de molécules ainsi une infection accrue des cellules tumorales par le VO. Finalement, la troisième étude présentée dans cette thèse (chapitre 4) a tenté d’explorer le potentiel thérapeutique d’une famille de VS nouvellement décrite par nos collaborateurs: le BI-D1870 et le KA-019, deux inhibiteurs des kinases ribosomales s6. Les résultats obtenus jusqu’à présent nous ont permis de démontrer que ces deux molécules permettent une sensibilisation robuste des cellules 4T1 à une infection in vitro par VSV∆51. De premiers résultats in vivo ont également démontré que ces drogues permettent une meilleure réplication du virus au sein des tumeurs traitées ainsi qu’une diminution de la croissance tumorale. De manière générale, ce projet de recherche a permis d’approfondir nos connaissances sur l’utilisation des VO comme adjuvants de vaccination antitumorale, ainsi que d’évaluer le potentiel de différentes approches à améliorer l’efficacité thérapeutique de la virothérapie oncolytique par VSV∆51.

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