Exploitation du blocage de la voie de signalisation NF-κB pour améliorer la thérapie virale oncolytique du cancer du sein

Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquent chez les femmes au Canada, et constitue un défi majeur de santé public. Parmi les différents sous-types, le cancer du sein triple-négatif (TNBC) représente environ 20% des cas. Celui-ci se distingue puisqu’il n’exprime aucun récepteur hormonal, ce qui le rend insensible à l’hormonothérapie standard, et cela lui confère ainsi une agressivité notable. Dans ce contexte, il est crucial de développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de pallier l’absence d’options efficaces et sécuritaires pour ces patients. Une stratégie prometteuse repose sur l’utilisation de virus oncolytiques (VOs), une classe d’immunothérapie exploitant les défauts de la réponse antivirale des cellules cancéreuses afin de les cibler spécifiquement. Cependant, l’efficacité des VOs est limitée par des mécanismes de résistance tumorale, notamment l’activation de la voie de signalisation NF-κB, un régulateur clé de la réponse antivirale. Des études actuelles de notre laboratoire ont démontré que l’estradiol (E2), l’estrogène le plus puissant, sensibilise les cellules de cancer du sein exprimant le récepteur de l’estrogène (ER+) à l’infection par le virus VSV∆51. Des études mécanistiques ont identifié un blocage potentiel de la voie. Ces observations suggèrent que d’inhiber la voie NF-κB dans les TNBCs pourrait accroître leur sensibilité à la virothérapie par VSV, de manière analogue à l’effet observé de l’estrogène dans les ER+, sans induire ses effets pro-tumoraux ni dépendre de l’expression des récepteurs hormonaux. Mon projet vise à caractériser l’activation de NF-κB suite à l’infection. Nous avons d’abord étudié l’effet de l’E2 sur l’activation de NF-κB lors de l’infection virale. Nos résultats indiquent que l’E2 module la translocation nucléaire de p65, une sous-unité activatrice de la voie de signalisation, en favorisant sa séquestration au cytoplasme dans les lignées ER+, ce qui a corrélé avec une meilleure infection par VSV∆51. De plus, la translocation nucléaire de p65 est beaucoup plus rapide dans les TNBCs, indiquant encore une fois un impact potentiel de l’E2 (qui est présent dans le milieu de culture). Nous avons également étudié l’effet d’autres hormones stéroïdiennes, telles que les estrogènes estrone (E1), estriol (E3) et estétrol (E4), ainsi que de la testostérone, sur l’activation de NF-κB lors de l’infection par VSV∆51. Nos données montrent que, comme l’E2, ces hormones inhibent la translocation nucléaire de p65 à différents degrés. Nos résultats mettent en lumière l’importance des hormones stéroïdiennes dans la régulation de la réponse antivirale via NF-κB, et ouvrent ainsi la voie à l’utilisation d’inhibiteurs qui ciblent cette voie afin d’améliorer l’efficacité des VOs contre les TNBCs, pour qui les options de traitement actuelles sont très limitées.

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