La phase-M chez les ovocytes et les embryons de mammifères : impact et conséquence d’une prolongation de la phase-M

Un couple canadien sur six aurait des problèmes de fertilité. Jusqu’à 70% des embryons humains générés en clinique de fertilité possèdent des cellules avec un nombre erroné de chromosomes appelées cellules aneuploïdes. L’aneuploïdie est le résultat d’une mauvaise ségrégation des chromosomes durant la division cellulaire et réduit les chances de grossesse à terme. Il fut démontré que les embryons ont un temps de division différent et que ce temps peut être un indicateur de sa santé. Cependant, comment cette division affecte l’embryon au niveau cellulaire reste à démontrer. Chez les cellules somatiques, le temps de divisions cellulaires (phase-M) est directement lié à l'intégrité chromosomique. Plus précisément, une phase-M prolongée peut provoquer une séparation prématurée des chromatides sœurs appelée "fatigue des cohésions" (CF). Indépendamment, divers mécanismes réduisent les erreurs de ségrégation des chromosomes. L’un d’entre eux, le point de contrôle de l'horloge mitotique (mitotic-timer) fut décrit chez les cellules somatiques comme actif après une prolongation de la phase-M provoquant ainsi un arrêt G1/S des cellules filles. L’existence du mitotic-timer et la présence de CF chez l'embryon de mammifère reste inconnues. Des travaux suggèrent que certains points de contrôle sont défaillants chez les embryons. Ici, nous faisons l’hypothèse que les embryons préimplantatoires n'ont pas de mitotic-timer et examinons leurs capacités de division après une exposition à des agents perturbateurs de la mitose. La durée de la phase-M fut manipulée chez des embryons de souris au stade deux-cellules avec un inhibiteur du complexe de promotion de l’anaphase. L'imagerie de cellules fixées et vivantes fut réalisée sur un microscope confocal et à fluorescence inversée. Contrairement aux cellules somatiques, les embryons préimplantatoires ne parviennent pas à activer le mitotic-timer après une phase-M prolongée de 6 heures au stade 2-cellules, et ils se développent jusqu'au stade blastocyste. Cette même extension conduit à la CF, qui induit des défauts de ségrégation chromosomique. En revanche, une extension extrême (14 heures) de la phase-M provoque un arrêt du cycle cellulaire à l'interphase suivante. Également, une accumulation de dommages à l'ADN est observée avec l'individualisation des chromosomes en phase-M. Pour résumer, une prolongation extrême de la phase-M provoque un arrêt du cycle cellulaire. Une phase-M de 6 heures suffit à provoquer des erreurs de ségrégation, mais n’active pas le mitotic-timer et conduit ainsi à une instabilité chromosomique. Par conséquent, comme les embryons sont sensibles à la CF, nous nous sommes demandé si les œufs en métaphase II, où le fuseau persiste pendant plusieurs heures, pourraient également être sujets à la CF. Pour tester cela, nous avons examiné des ovocytes de souris jeunes (2-3 mois) et âgées (16 mois), ainsi que des ovocytes humains. De manière frappante, la fréquence des chromosomes mal alignés n'était pas associée à la durée de l'arrêt en métaphase II, quel que soit l'espèce ou l'âge. En conclusion, contrairement aux embryons, les ovocytes en métaphase-II semblent protégés de la CF pour garantir l'intégrité du génome pendant l'arrêt prolongé qui précède la fécondation. Nous pensons que l’intégration de la durée de la phase-M pourrait améliorer la sélection des embryons viable en clinique.

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