Étude des Effets des Agonistes de GPR109A sur les Réponses Inflammatoire, Cataboliques et Anaboliques: Relevance pour l’Arthrose

Contexte: L'arthrose est une affection chronique et progressive des articulations qui touche les adultes de plus de 40 ans. Elle se caractérise par une dégénérescence du cartilage, qui se traduit par des raideurs articulaires, des douleurs et une limitation de la mobilité. La pathogenèse de l'arthrose implique plusieurs tissus articulaires, notamment le cartilage, la synovie, et l’os sous-chondral. Actuellement, il n'existe pas de traitement curatif de l'arthrose et les thérapies disponibles se concentrent sur le soulagement des symptômes et la gestion de la douleur. Le récepteur de l'acide nicotinique, GPR109A, joue un rôle important dans de nombreux processus physiologiques. L’objectif de ce projet a été d'étudier les effets anti-inflammatoires, anti-cataboliques ou anaboliques potentiels du GPR109A dans l'arthrose et d'examiner les effets de différents agonistes. Méthodologie: Des chondrocytes et des synoviocytes en culture primaires ont été isolés à partir du cartilage et de la synovie de patients ayant subi une arthroplastie du genou au service d’orthopédie du centre hospitalier de l’Université de Montréal. L'expression du gène et de la protéine GPR109A a d'abord été évaluée à l'aide de la réaction en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR) et du Western blot, respectivement. Les chondrocytes ont été stimulés par l'IL-1β et traités avec l'un des quatre agonistes du GPR109A : Dimethyl fumarate (DMF), Monomethyl fumarate (MMF), β-hydroxybutyrate (BHB), ou MK1903. Les effets de chaque agoniste sur l’expression de gènes inflammatoires, cataboliques ou anaboliques ont été analysés par Western blot. Résultats: Nous montrons dans cette étude que le traitement des cellules avec le DMF réduit l'expression induite par l'IL-1β de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), de la cyclooxygénase 2 (COX-2) et de la métalloprotéinase matricielle (MMP) 13. Le MMF, qui est le métabolite du DMF, réduit significative l'expression de l'iNOS, de la MMP1 et de la MMP13. Les deux fumarates provoquent une augmentation de la protéine anabolisante, collagène de type II (Col II), mais ils n'ont pas eu d'effet sur l'aggrécane. Alors que le traitement des chondrocytes avec le BHB n'a pas eu d’effet sur les protéines analysées, le MK1903 a diminué l'expression de l'iNOS, de la MMP1 et augmenté l'expression de l'aggrécane. Enfin, nous avons constaté que différents agonistes du GPR109A affectaient l'expression du GPR109A, ce qui suggère des effets potentiels sur le cycle d'activation/désactivation du récepteur. Conclusion: Ces résultats suggèrent que le GPR109A joue un rôle protecteur dans l'arthrose et que l'activation pharmacologique du GPR109A dans les chondrocytes pourrait être une stratégie thérapeutique efficace pour traiter l'arthrose. Mots-

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