Mechanistic studies on the role of the proinflammatory cytokine IL-32 in heart inflammation and vascular calcification in ageing people living with HIV

RÉSUMÉ: Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), un rétrovirus du genre Lentivirus, est à l'origine du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Selon le rapport ONUSIDA 2024, environ 40 millions de personnes vivent actuellement avec le VIH dans le monde, dont 2,3 millions en Europe occidentale et centrale et en Amérique du Nord. Bien que la thérapie antirétrovirale ait réduit la mortalité et la morbidité, le VIH persiste sous traitement et continue de provoquer une inflammation chronique et une activation immunitaire systémique qui contribuent à des comorbidités non liées au sida, telles que les maladies cardiovasculaires (MCV). À cet égard, les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) présentent un risque plus élevé d'athérosclérose, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ischémique et d'insuffisance cardiaque que la population générale. Parmi les facteurs qui contribuent à ce risque figurent une virémie persistante à faible niveau, des co-infections (telles que le CMV ou le VHC), une dysbiose intestinale et une translocation microbienne. Dans l'infection par le VIH, l'interleukine-32 (IL-32), cytokine pro-inflammatoire multi-isoforme, est fortement augmentée et contribue à l'inflammation persistante et au développement des maladies cardiovasculaires. L'IL-32 a au moins 10 isoformes (IL-32α, IL-32β, IL-32γ, IL-32δ, IL-32D, IL-32ε, IL-32ζ, IL-32η, IL-32θ et IL-32s), générées par épissage alternatif et exprimées dans diverses cellules immunitaires et non immunitaires. Ces isoformes sont élevées chez les PVVIH, même en cas de traitement antirétroviral prolongé. Les isoformes de l'IL-32 exprimées de manière dominante, telles que l'IL-32β et l'IL-32γ, induisent fortement la production d'autres cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IFN-γ, l'IL-6, l'IL-1β et l'IL-8, tandis que d'autres isoformes, telles que l'IL-32α, favorisent la cytokine anti-inflammatoire IL-10. Plusieurs études, dont la nôtre, ont montré qu'une expression élevée et persistante de l'IL-32 est associée à la progression de la maladie du VIH, marquée par une diminution du nombre de lymphocytes T CD4+ et une augmentation de la charge virale, comme cela a été démontré chez les progresseurs lents qui subissent une perte de contrôle virologique et immunologique. Notre groupe a également démontré que des isoformes spécifiques de l'IL-32 peuvent prédire l'athérosclérose subclinique dans les artères coronaires et carotides des PVVIH (hommes et femmes) sous traitement antirétroviral. En outre, il a été démontré que ces isoformes ont un impact sur l'activation des cellules T et des monocytes/macrophages. Compte tenu de l'implication et de l'importance de l'IL-32 dans l'inflammation chronique et la progression de la maladie, l'étude actuelle visait à comprendre comment les isoformes de l'IL-32 contribuent à la pathogenèse des maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées. Pour répondre à cette question, j'ai étudié l'impact des isoformes de l'IL-32 significativement augmentées (IL-32α, IL-32β et IL-32γ) chez les PVVIH sur i) l'activation des cellules T CD4+ primaires et leur rôle dans les MCV associées au VIH-1 et ii) sur la différenciation ostéogénique des monocytes primaires humains et des cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMH), et sur la façon dont ces mécanismes sont liés aux conséquences cliniques chez les PVVIH, en particulier à la calcification vasculaire. Mes études ont démontré que les isoformes β et γ de l'IL-32 entraînent la génération d'une sous-population de cellules T CD4+ mémoire CCR4+CXCR3+ double-positive (DP) qui exprime le récepteur tyrosine kinase c-Met, un phénotype associé à la migration des cellules T vers le cœur. Des analyses ex vivo chez les PVVIH ont révélé une fréquence significativement plus élevée de cellules T CD4+ DP chez les personnes souffrant d'athérosclérose subclinique que chez celles n'en souffrant pas. En outre, ces cellules DP étaient fortement enrichies en ADN du VIH chez les individus traités et non traités. Nos études mettent donc en évidence de nouvelles fonctions pour l'IL-32 dans la médiation de l'orientation vers le cœur des cellules T CD4+ infectées par le VIH. Ce mécanisme peut contribuer à l'inflammation cardiaque et au développement des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes du VIH. La deuxième partie de mon étude a démontré que l'impact de l'IL-32 sur les maladies cardiovasculaires s'étend au-delà des monocytes/macrophages et des cellules T aux cellules ostéogéniques, aux ostéoblastes et aux ostéoclastes. Ces cellules ostéogéniques jouent un rôle dans le métabolisme osseux et l'homéostasie du calcium, deux processus liés à la calcification et à la décalcification de la plaque dans l'athérosclérose. Dans mes études, je montre que les isoformes inflammatoires IL-32β et IL-32γ, mais pas IL-32α, induisent la différenciation des cellules souches mésenchymateuses humaines (hMSC) et des monocytes primaires en cellules de type ostéoblastes positives à l'ostéocalcine. Inversement, l'IL-32α favorise la différenciation des monocytes en ostéoclastes géants multinucléés caractérisés par l'expression d'anneaux de F-actine et de TRAcP5b, des marqueurs ostéoclastiques caractéristiques. Notamment, lorsque l'IL-32β ou l'IL-32γ sont combinées à l'inducteur RANKL spécifique des ostéoclastes, elles contrecarrent les effets du RANKL, favorisant la différenciation des ostéoblastes positifs à l'ostéocalcine plutôt que la formation d'ostéoclastes, soulignant ainsi le rôle dominant de l'IL-32β et de l'IL-32γ dans l'ostéoblastogénèse. Mes études mécanistiques ont révélé que l'effet promoteur de l'IL-32β et de l'IL-32γ sur les ostéoblastes passe par l'inhibition de la production de TGF-β. La supplémentation en TGF-β exogène dans les monocytes stimulés par l'IL-32β ou l'IL-32γ a réduit la différenciation des ostéoblastes et restauré le phénotype des ostéoclastes. En outre, les niveaux d'expression de l'ostéoprotégérine (OPG), un récepteur leurre du RANKL et un biomarqueur de la calcification vasculaire, étaient élevés chez les PVVIH ayant des maladies cardiovasculaires subcliniques, ce qui suggère une calcification vasculaire en cours. En outre, ces résultats confirment que l'OPG est un nouveau marqueur de la calcification vasculaire. En conclusion, les travaux présentés dans ma thèse montrent que l'augmentation persistante de la cytokine inflammatoire IL-32 chez les PVVIH est probablement associée à de multiples mécanismes jouant un rôle potentiel dans le développement des maladies cardiovasculaires. Ces mécanismes impliquent l'induction d'un recrutement cardiaque des cellules T CD4+ infectées par le VIH ainsi que la promotion de la différenciation des monocytes/macrophages en cellules calcifiantes vasculaires (ostéoblastes). De futures études sont donc nécessaires pour valider ces mécanismes in vivo et étudier de nouvelles approches pour cibler l'IL-32 afin de prévenir les maladies cardiovasculaires chez les PVVIH.

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