Evolutionarily divergent notch regulation underpins the initiation of human T-cell development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) differentiate into diverse blood cell lineages through intricate genetic and epigenetic decision processes. How these decision points are regulated has not been fully elucidated. We aimed to identify the factors influencing human HSPC differentiation into T lymphocytes using a single-cell RNA sequencing-based lineage tracing approach. Our approach revealed that a bifurcation between the mast cell and lympho-myeloid lineage trajectories occurs early, with lymphoid and myeloid clones remaining interconnected until later time points, when T cell lineage commitment is established. We identified a new mechanism that primes certain HSPCs to become T cells, even though all cells express NOTCH receptors and are exposed to Notch ligands. GXYLT2, a xylosyltransferase that regulates NOTCH activation post-translationally, was differentially expressed in HSPCs with a stronger T cell clonal bias. Considering this cell-intrinsic, heritable priming state, we investigated the factors influencing lineage priming before Notch ligand exposure. We discovered that class 1 histone deacetylases (HDACs) favor lymphoid outcomes, with HDAC inhibition promoting mast cell outcomes and activation enhancing T-lymphoid differentiation. Additionally, we identified binding regions for IRF1 and GATA3, which are early predictors of human lymphoid outcomes within the GXYLT2 promoter region. Further analysis of the GXYLT2 loci revealed a retrotransposon element that acts as a regulator of the loci, appearing to be evolutionarily divergent but conserved among primates. Removing this element increased T cell bias in our cultures. Our findings revealed a previously unrecognized role for GXYLT2 and its loci in influencing early decisions toward human T cell development outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».