Whole exome sequencing in children with autoimmune hepatitis identified mutations in genes involved in the mTORC1 signaling pathway
Notice bibliographique
Résumé
Background & Aims: Autoimmune hepatitis (AIH), a severe immune-mediated liver disease resulting from defective immune tolerance, was thought to be caused by monogenic predisposition with possible external triggers. The development of autoimmune hepatitis in monogenic primary immune deficiencies prompted us to search for causative genetic defects in AIH. Methods: Twenty-two children with AIH were included for whole exome sequencing analysis. Data were analyzed with an in-house software, combined with in-silico tools and confirmed by Sanger sequencing. mTOR pathway activation was assessed by phosphoS6-RP expression by FACS. Results: In six children with type 1 or type 2 autoimmune hepatitis, seven rare missense candidate-variants with damaging predictive scores were identified in five genes involved in the regulation of the mTORC1 signaling pathway (RRAGC, LAMTOR3, MTOR, TSC2 and PRKAG1). Excess of phospho-S6RP expression both ex vivo by monocytes and in vitro by activated T cells demonstrated an abnormal activation of mTORC1 in five out of six tested patients. Persistent mTORC1 activation in starved activated T cells could be abolished by mTOR inhibitor. Conclusion: These data showed that pediatric patients with AIH-1 or -2, especially when burdened with poly-autoimmunity, may carry mutations in key partners of mTORC1 signalingpathway. Moreover, even without identified genetic defect, we observed a deregulation of the mTOR pathway in five out of six tested patients. Impact and implications: These results shed new light on the pathogenesis of AIH. Moreover, they suggested that the patients could benefit from specific targeted agents such as mTOR inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».