INHIBITING DNA MISMATCH REPAIR IN COLORECTAL CANCER
Notice bibliographique
Résumé
Colorectal cancer (CRC) remains one of the most prevalent cancers in the US with a high mortality rate. Locally advanced and metastatic CRC have poor prognosis and only a small subset (5- 15%) of patient tumors with DNA mismatch repair deficiency (dMMR) respond to immunotherapy. Low numbers of tumor infiltrating lymphocytes (TIL) remain an obstacle to effective immunotherapy for the majority of mismatch repair proficient (pMMR) CRC. dMMR CRCs have increased tumor mutational burden and show a robust inflammatory multicellular network of stromal and immune cells, including TIL, within the tumor. To investigate whether disrupting MMR in pMMR CRC could improve immune responsiveness, we designed a method of tumor-targeted gene knockdown by constructing EpCAM aptamer-linked siRNAs (called aptamer- siRNA chimeras or AsiCs) to target the MMR gene Mlh1 and convert pMMR CRC to dMMR cancers sensitive to immune checkpoint blockade. The MLH1 AsiC bound to EpCAM+ CRC cell lines and induced tumor-specific MLH1 knockdown in vitro and in vivo with no apparent toxicity. Mice bearing subcutaneous mouse pMMR CRC cell line (SL4) tumors overexpressing EpCAM treated with EpCAM AsiCs against Mlh1 showed decreased tumor growth and enhanced survival. These findings suggest that tumor-targeted knockdown of MMR genes might provide a promising strategy to expand the range of CRC tumors that respond to immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».