Discovery and diagnostic interpretation of germline and mosaic variation in developmental conditions
Notice bibliographique
Résumé
Genome sequencing has provided paradigm shifting access to variability across humans. Sequencing technologies have discovered variants that can influence specific phenotypes and risk for disease. Despite this transformative technology, clinically interpretable diagnostic variants remain unknown for most rare and common disease patients as a result of the challenges associated with systematically analyzing and interpreting all variation in each human genome. The work presented here studies two early developmental disorders that are routinely referred for clinical genetic testing, autism spectrum disorder and fetal structural anomalies. In this thesis, we demonstrate that short-read genome sequencing can capture all variant classes identified by current clinical approaches and quantify the novel diagnoses contributing to these disorders. While germline variants account for most genetic diagnoses, postzygotic mutations, variants with low allele fraction present in only a subset of cells in the body, can contribute to disease yet are not systematically analyzed. We present a dataset of postzygotic mutations from the largest number of ASD samples and the first from standard genome sequencing. We first describe an approach to leverage genome sequencing for the diagnosis of autism spectrum disorder and fetal structural anomalies to replace the current clinical standard-of-care tests: microarray, karyotype, and exome sequencing. This work demonstrates that genome sequencing identifies more diagnostic variants than any single test or combination of tests. It captures all currently ascertainable variants as well as new variants unique to this technology, a category expected to increase as interpretation of genome sequencing variants matures. Then, we identify postzygotic mutations in an expanded cohort of 28,349 autism spectrum disorder cases and family members, providing a resource to analyze the impact of this class of variation on individuals with autism spectrum disorder compared to their unaffected siblings. Together, this work further delineates how genome sequencing can be implemented immediately as a first-line diagnostic test for autism spectrum disorder and prenatal anomalies while providing rationale to further explore the contribution of postzygotic mutations to the genetic etiology of these early developmental disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».