Genealogical tracing of founder variants linked to cardiomyopathies in a South African cohort
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Cardiomyopathies are a major cause of heart failure in South Africa, yet their prevalence, causes, and outcomes remain poorly understood. The IMHOTEP registry was established to clinically and genetically characterise affected patients and through this study several common pathogenic variants were identified, suggesting potential founder variants. This study aimed to genealogically trace the origins of these variants in the probands and their families. Methods: Participants were recruited from South African tertiary hospitals, with baseline data recorded at enrolment. Next generation sequencing identified several probands with possible founder variants which prompted haplotype construction and genealogical tracing. Variants were identified in the genes PKP2, LMNA, BAG3 and TTN and three microsatellite markers, spanning the 5', intergenic and 3' regions, were designed for each of the genes of interest in order to perform haplotype analysis. Genealogical data was collected using online resources, genealogy databases, and the voter's roll. Results: Five PKP2 c.1162C>T (p.Arg388Trp), BAG3 c.925C>T (p.Arg309Ter), LMNA c.568C>T (p.Arg190Trp), TTN c.87624C>G (p.Tyr29208Ter), and TTN c.95008C>T (p.Arg31670Ter) possible founder variants were identified in 38 probands (12 probands with the PKP2 variant; 3 probands with BAG3 variant, three probands with LMNA variant and 20 probands with the two TTN variants). PKP2 was traced to Afrikaner families of Dutch/French Huguenot descent from the 1600s. BAG3 was linked to French-Huguenot and Canadian ancestry. LMNA tracing was limited due to the number of families as well as limited Mixed-Ancestry family records. TTN variants had issues with haplotyping and genealogical challenges as well as limited records for Black African and Mixed-Ancestry families. Conclusions: This research significantly advances our understanding of cardiomyopathy genetics in South Africa. The identification of Dutch/French and French-Canadian ancestries associated with the PKP2 and BAG3 variants, respectively, provides valuable insights into the historical origins and population-specific genetic landscape of these cardiomyopathies. This ancestral information not only deepens our understanding of cardiomyopathy in the region but also has important implications for risk assessment and genetic counselling. By identifying common progenitors, we can better target screening efforts and provide more accurate risk assessments for individuals carrying these founder variants
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».