Sensorimotor processing in Huntington's disease : from behavior to circuit
Notice bibliographique
Résumé
Voluntary movement arises from coordinated computations across cortical and subcortical circuits. Huntington’s disease (HD) perturbs these processes early, yet how cortical dynamics and striatal neurotransmission jointly change during action remains unresolved. This thesis integrates automated home-cage behavior, chronic mesoscale cortical imaging, and subcortical fiber photometry to define circuit mechanisms underlying impaired motor refinement in early-manifest zQ175DN knock-in mice (~6–8 months). In Chapter 2, I established an automated, forelimb lever-pull task that required maintaining the lever within a goal range for a required hold time that increased with performance. Wild-type (WT) and zQ175 mice showed comparable initial engagement. However, as task demands increased, zQ175 mice exhibited marked difficulty adapting to longer hold times. WT animals progressively refined their strategy, shifting from variable to precise pulls, while zQ175 mice maintained erratic performance. Ex vivo, experience-dependent plasticity in contralateral dorsolateral striatum (DLS), present in WT, was absent in zQ175, indicating early disruption of motor learning-relevant corticostriatal circuits in HD. Chapter 3 details the development and validation of a chronic, multiscale platform combining widefield Ca²⁺ imaging of dorsal cortex with striatal fiber photometry. The method yielded stable, concurrent measurements over weeks and supported repeated recordings during behavior. Using this platform, in Chapter 4 I examined motor execution in a lever-pull paradigm with home-cage pretraining and head-fixed recordings. In the home cage, WT mice improved over days, while zQ175 mice maintained lower success with minimal improvement. Under head fixation, primary sensorimotor cortex exhibited robust, lever pull-aligned activity in both genotypes, whereas secondary motor cortex (rostral forelimb area, M2/RFA) was selectively under-recruited in zQ175. In dorsal striatum, glutamate transients (fiber photometry) were time-locked with similar peak amplitude and latency across genotypes but decayed more slowly in zQ175. Collectively, these findings define an early-manifest phenotype with preserved movement initiation but impaired refinement under higher accuracy demands. Mechanistically, selective M2/RFA under-recruitment together with prolonged striatal glutamate signaling likely degrade feedback-based control and experience-dependent tuning while sparing basic motor drive. These systems-level insights identify concrete targets for mechanistic dissection and for translational strategies to stabilize network function early in HD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».