Understanding intracellular angiotensin type I receptor function and interaction in rat cardiac fibroblasts
Notice bibliographique
Résumé
G protein-coupled receptors (GPCRs) are a large family comprising 800 genes in humans. To date, multiple studies have localized angiotensin II (Ang II) type 1 and type 2 (AT1R and AT2R respectively), β-adrenergic, and endothelin receptors, as well as many other GPCR and growth factor receptors present on, and signaling from, endomembranes. In addition to their cell surface roles, AT1R and AT2R have been found on the nuclear membrane in cardiac cells. AT1R couples to both heterotrimeric Gq and β-arrestin1/2 but may also couple to other G proteins. AT2R is reported to couple with Gi and several reports indicate that it is important in AT1R antagonist-mediated cardioprotective treatment, suggesting signaling crosstalk between AT1R and AT2R. In isolated nuclei, the receptors couple to intranuclear calcium mobilization (AT1R) and nitric oxide (NO) production (AT2R). Nuclear AT1 (nAT1R) has been shown to impact cardiac fibroblast proliferation, the abundance of collagen transcripts, and type 1 collagen secretion. However, nuclear AT1R signaling remain poorly understood due the challenge of selectively targeting nuclear membrane receptors while avoiding their cell surface counterparts. We hypothesize that iAT1Rs elicit Gq/11- and β-arrestin-biased signaling resulting in the activation of different downstream effectors in cardiac fibroblasts (CFs). Using biased and unbiased caged intracellular AT1R (iAT1R) ligands, we report that myofibroblasts showed stronger transcriptional and secretory responses to iAT1R stimulation compared to quiescent fibroblasts. Additionally, quiescent atrial and ventricular fibroblasts showed lower collagen levels in conditioned media. In myofibroblasts, nAT1R stimulation led to lower calcium levels and β-arrestin biased nAT1R stimulation led to higher nuclear NO levels. Interestingly, we note that iAT1R stimulation increased detectable double stranded DNA breaks in ventricular myofibroblasts. Future work will aim to assess the full effect of iAT1R stimulation using RNA sequencing and to corroborate the data showing increases in DNA damage by measuring the cleaved to uncleaved caspase 3 ratios
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».