Mechanistic Insights into Molecular Staples as Potent Inhibitors of DEAD-box RNA Helicases
Notice bibliographique
Résumé
DEAD-box RNA (DDX) helicases are the largest family of RNA helicases constituting 37 members.They are involved in all facets of gene expression involving RNA.DDX helicase comprises a highly conserved helicase core with extending N-terminal and C-terminal domains, which determine their activity in controlling gene expression.Dysregulation of DDX helicases is implicated in various cancers.Targeting protein synthesis (mRNA translation) is being considered as a viable anti-cancer strategy especially to resensitize tumors that are resistant to standard-ofcare agents.The limiting step in translation is the initiation phase that involves recruitment of ribosomes on to the start codon of the mRNA.Translation initiation is dependent on the eukaryotic translation initiation factor (eIF)4F, which is a trimeric complex consisting of eIF4E (cap-binding subunit), eIF4G (a large scaffolding protein), and eIF4A (DDX helicase).eIF4A is a prototypical DDX helicase representing the conserved helicase core with minimal extending domains.Mammalians expresses three eIF4A paralogs of which eIF4A1 and eIF4A2 share 90% amino acid identity and are involved in translation initiation, whereas eIF4A3 share 66% amino acid identity with eIF4A1 and is involved in Nonsense-mediated decay (NMD).Two structurally distinct families rocaglates and pateamine A (PatA) are found to target eIF4A1/2 by stabilizing eIF4A-RNA complexes and are called as molecular staples or interfacial inhibitors as they act by stabilizing interaction of two macromolecules.These are found to be potent inhibitors of translation in both in vitro and ex vivo settings and shown to be well tolerated in vivo.Rocaglates clamp eIF4A1 onto purine bases of RNA and preferably inhibit translation of mRNAs containing purine rich 5'UTR with the exception being silvestrol (natural rocaglate), which also inhibits mRNAs containing pyrimidine rich 5'UTRs.Molecular basis of natural rocaglate RocA
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».