Engineered pancreatic tissues to understand and treat diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Le diabète de type 1 touche plus de 300 000 Canadiens et son incidence continue d'augmenter au Canada et dans le monde. La transplantation d'îlots pancréatiques peut conduire à l'indépendance vis-à-vis de l'insuline et réduit également les risques d’hypoglycémie reliés à l'administration excessive d'insuline. L'accès à cette thérapie est limité par l'approvisionnement en îlots de Langerhans provenant de donneurs d’organes et par l'immunosuppression nécessaire pour éviter le rejet de la greffe. Pour relever ces défis, des sources alternatives de cellules et des dispositifs qui peuvent améliorer l'efficacité de la transplantation et potentiellement protéger les îlots du système immunitaire sont en cours de développement. Cette thèse présente deux approches pour surmonter ces problèmes. La première partie se concentre sur le développement d'une nouvelle technologie d'encapsulation qui pourrait améliorer la survie et la fonction des cellules lors de la transplantation. Le processus de fabrication combine des itérations de moulage de matériaux sacrificiels et de revêtement au trempé pour générer des dispositifs à compartiments multiples. Ceux-ci peuvent être directement anastomosés à la circulation sanguine afin d’améliorer la performance de la thérapie cellulaire. La survie de lignées de cellules pancréatiques et d’îlots dérivés de cellules souches a été démontrée dans les dispositifs sous perfusion dans un bioréacteur. Les cellules bêta ont rapidement répondu à élévation de la concentration de glucose, soulignant l'importance du transport convectif dans les dispositifs de macroencapsulation. Après avoir vérifié que les propriétés mécaniques des dispositifs étaient adaptées à la transplantation, le maintien de la perméabilité vasculaire et la sécurité des implants ont été montrés en effectuant des greffes artérioveineuses chez des porcs juvéniles pendant 7 jours. La deuxième partie de la thèse se concentre sur le développement de meilleures sources de cellules pour la transplantation de tissus pancréatiques. Présentement, les cellules pour la transplantation sont produites à l'aide de protocoles complexes comportant plusieurs étapes au cours desquelles l'ensemble de la population cellulaire suit une trajectoire qui récapitule le développement du pancréas. Les îlots dérivés de cellules souches produits sont généralement immatures par rapport aux îlots endogènes, potentiellement parce qu'ils manquent des interactions cellulaires critiques avec d'autres cellules d'origine vasculaire, neuronale et mésenchymateuse. Pour surmonter ces limites, un nouveau système d'organoïdes pancréatiques humains a été développé en recombinant des cellules de l’épithélium digestif postérieur avec des cellules mésenchymateuses vasculaires, imitant étroitement plusieurs aspects des interactions cellule-cellule nécessaires au développement du pancréas. Ces organoïdes pancréatiques présentent une prolifération des progéniteurs multipotents, la formation de microlumen, ainsi que la compartimentation d'un réseau canalaire hautement connecté avec une différenciation acineuse à la périphérie. Le développement de ce nouveau système d'organoïdes est une étape importante dans la récapitulation du développement du pancréas in vitro. Les connaissances générées par cette approche pourraient être critiques dans le développement d'une thérapie cellulaire optimale pour le diabète et d'autres maladies du pancréas. Dans l'ensemble, cette thèse présente des innovations dans le domaine de la thérapie cellulaire pancréatique sous la forme d'un nouveau dispositif de macroencapsulation et d'un nouveau protocole de formation d’organoïdes pour étudier le développement et les maladies du pancréas
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».