Synthesis and evaluation of carbagalactosyl 1,2-aziridines and -epoxides as glycosidase inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
The natural product cyclophellitol is a cyclitol epoxide that mimics a β-glucoside and functions as a mechanism-based inhibitor for retaining β-glucosidases by forming a stable covalent intermediate with the enzyme's catalytic nucleophile. The epoxide is located across the carbons equivalent to C1 and O5 of glucose, and multiple congeners have been synthesised, as well as the corresponding aziridines, and shown to inactivate their cognate glycosidases. In a quest for a potent covalent inactivator of an α-galactosaminidase that is used in the conversion of A type blood to O type through modification of the antigen, we synthesised the galacto-configured 1,2-α-aziridine in which the aziridine ring is located across the carbons equivalent to C1 and C2. While neither this nor the corresponding epoxide inactivated our enzyme or any of the α-galactosidases tested, the β-configured analogues were shown by mass spectrometry to function as covalent inactivators of several β-glycosidases and their inactivation behaviour characterised kinetically. Molecular modeling indicates that 1,2-α-aziridines adopt an unfavorable conformation in solution, preventing binding to the enzyme active site. The synthesis of these compounds and their activities as inhibitors and inactivators of glycosidases of different families will direct future attempts to develop inactivators beyond those of the more common cyclophellitol class.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».