THE ROLE OF DIXDC1 IN AUTISM SPECTRUM DISORDER AND ESTABLISHING A HIGH-CONTENT PHENOTYPING PLATFORM FOR HUMAN ASD MODELS
Notice bibliographique
Résumé
Autism spectrum disorder (ASD) describes a heterogeneous group of disorders with a worldwide prevalence of 1%. The two core symptoms of ASD are: 1) deficits in social communication and interaction and 2) restrictive and repetitive behaviours. Although the etiology of ASD remains unknown, environmental and genetic factors are believed to contribute to the disorder. Emerging studies suggest that molecules in the Wnt signalling pathway are important for the development of neural connectivity and are associated with ASD. We studied a Wnt signalling molecule named DIX domain containing-1 (DIXDC1) that has previously been linked to psychiatric diseases. We found that DIXDC1 regulates dendrite growth and dendritic spine formation and may function through a novel actin-dependent mechanism to regulate actin dynamics and polymerization. Our collaboration with Dr. Stephen Scherer (Hospital for Sick Children, Toronto) identified rare inherited genetic variants in DIXDC1. These variants caused an impairment of dendritic development. Furthermore, RNA sequencing identified signalling networks that were disrupted in Dixdc1 KO mouse brains, such as synaptic signalling, wnt signalling, and cell adhesion. These signalling networks are previously been implicated in ASD and we also identified different expressed genes that are strong candidate ASD-susceptibility genes. RNA sequencing also identified a novel genetic disorder that may be associated with Dixdc1 dysregulation, Ehlers-Danlos syndrome. Lastly, we developed a high-content imaging platform for automated imaging and analysis of human iPS-derived neurons modeling ASD models. We optimized culturing of human induced-neurons in a 96-well format, and immunostaining of synaptic markers to detect deficits in synapse function. Preliminary data shows that we are able to detect synaptic phenotypes in some ASD-associated iPS cell lines. Further development of the platform should be performed for the detection of a more robust synaptic phenotype and the potential discovery of drug treatments to rescue these phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».