Inhibition of Zika Virus Protease by Modulating NS2B-NS3 Interactions
Notice bibliographique
Résumé
Zika virus infections in humans were identified in several African countries in the 1950s and spread globally in the mid-2010s. Cases began to surge in South America around 2016, coinciding with a rise in severe developmental disorders in babies born to infected mothers. Gaining a deeper understanding of ways to treat infection is crucial. To this end, we sought to investigate the dynamics of Zika Virus Protease NS2B-NS3, a drug target that will enable effective treatment of infection and may be invaluable in treating more lethal variants that may eventually emerge. Specifically, we employed hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry on NS2B-NS3 to observe which regions of the protein are quick or slow to exchange, and how these exchange patterns change in the presence of an allosteric inhibitor. From these studies, we observe that Zika Virus Protease populates the open conformation when it is unbound or bound to the allosteric inhibitor MH1. We further identified a single substitution in NS3, A125C, that directly blocks allosteric inhibition. The observed deuterium uptake patterns provide a detailed view of Zika Virus Protease dynamics in unbound and inhibitor-bound states, allowing us to visualize how allosteric binding at NS3 prevents closure of NS2B and propagates structural perturbations that together result in protease inhibition. Importantly, our studies predict that interactions between the NS2B cofactor and the NS3 core determine the potency of this class of inhibitors across the flaviviral proteases. Pan-flaviviral inhibitors would provide invaluable antiviral modalities, and insights from these studies should aid in their development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».