Integration of Computational and Experimental Techniques for the Discovery of SARS-CoV-2 PLpro Covalent Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Papain-like protease (PLpro) and 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro or Mpro) are viral enzymes essential for the replication of SARS-CoV-2, the virus causing COVID-19 infection. While 3CLpro has been the main target of many potential antivirals including nirmatrelvir (active ingredient of Paxlovid), PLpro has proven to be more challenging to target and only a handful of inhibitors have been disclosed. However, PLpro inhibitors would enrich the therapeutic arsenal against COVID-19 resistant strains to 3CLpro inhibitors and in future coronavirus pandemics. Combining our experience with 3CLpro covalent inhibitors with our expertise in structure-based covalent drug discovery, we rationally designed PLpro inhibitors achieving a maximum potency (IC50) of 13 µM through fusion of GRL-0617 and VIR-251 PLpro inhibitors. In parallel, we launched an integrated large scale virtual screening/experimental approach, identifying four novel chemical series active at micromolar concentrations against PLpro. We report herein our investigations including rational design, virtual screening, synthesis of selected structures and in vitro assays leading to novel PLpro inhibitors. Surprisingly, these two very distinct approaches led to similar structures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».