Identification of traumatic brain injury induced molecular signatures using spatial transcriptomics
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Traumatic brain injury (TBI) results in multifaceted neuropathology including neuroinflammation, neuronal loss, axonal damage and blood brain barrier damage, which can lead to cognitive impairment and dementia including Alzheimer's disease (AD) and related dementias (ADRDs). Detailed analysis of the molecular and cellular changes that occur in injured brain is crucial to understand TBI's contributions to dementia and AD. The Closed Head Impact Model of Engineered Rotational Acceleration (CHIMERA) is a non-surgical model of impact-acceleration injury that mimics the biomechanics and pathophysiology of human TBI. METHODS: Adult male mice received a mild CHIMERA injury (2.1J) and acute neurological deficits were assessed as compared to sham group. At 7 days post-TBI, cardiac blood was collected for biomarker analysis and brain was harvested for 10x genomics Visium spatial transcriptomic and multiplexed fluorescence in situ hybridization (mFISH) analysis. RESULTS: Injured mice showed delayed righting reflex recovery and poor performance on neurological tests. Increased plasma glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light levels (NfL) were found in TBI compared to sham mice. We identified widespread (6614 DEGs: 82% downregulated, 18% upregulated) as well as regional cell type specific gene dysregulation in several clusters. We cross-referenced our dataset with genes identified in human genome wide association studies in AD and TBI and found conserved genes in all three datasets (Ace, AdamTS4, AdamTS1, Trem2, ApoE, Cacna1a, RbFox1, Clu, Apoc1, Mapt). In the optic tract cluster, we identified that the astrocytic marker Gfap, microglial marker Aif1 and several disease-associated microglia (DAMs) genes including Apoe, Ctsd, Trem2 were upregulated. GFAP immunolabelling confirmed astrogliosis in optic tract and hippocampus. In the neocortical cluster, we found downregulation of Itm2c, a negative regulator of amyloid-beta peptide production, and Scg5, a chaperone protein that prevent aggregation of secreted proteins associated with neurodegeneration, which may contribute to TBI-associated susceptibility to AD. mFISH labelling validated downregulation of these genes in cortex. CONCLUSIONS: Our data-rich spatial transcriptomics approach identified molecular and cellular substrates crucial to TBI pathology and its comorbidities including AD and ADRD. Together, this work will provide spatial molecular maps of diffuse brain injury and novel insights into TBI's contributions to dementia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».